Interventiotutkimus tyrosiinikinaasin estäjiin sitoutumisen parantamiseksi kroonisessa myelooisessa leukemiassa (TAKE-IT)

Kroonisen myelooisen leukemian (CML) sytogeneettinen tunnusmerkki on vastavuoroinen translokaatio kromosomien 9 ja 22 välillä, jolloin syntyy Philadelphia (Ph(1)) -kromosomi. BCRABL1-fuusiogeeni on seurausta tästä translokaatiosta ja se koodaa konstitutiivisesti aktiivista tyrosiinikinaasia, joka on vastuussa KML:n kehittymisestä. Tyrosiinikinaasi-inhibiittorit (TKI:t), jotka kohdistuvat tämän poikkeavan geenin proteiinituotteeseen, BCRABL-1-proteiiniin, ovat mullistaneet terapeuttisen lähestymistavan krooniseen myelooiseen leukemiaan (CML). Hoito ensimmäisellä FDA:n hyväksymällä TKI:llä, imatinibimesylaatilla (Gleevec, Novartis), kroonisessa vaiheessa KML:ssä johtaa 85 prosentin ennustettuun 8 vuoden kokonaiseloonjäämiseen. Äskettäin kaksi toisen sukupolven TKI:tä, dasatinibi ja nilotinibi, on hyväksytty käytettäväksi äskettäin diagnosoidussa kroonisen vaiheen KML:ssä, tuloksena tutkimuksista, jotka osoittavat parantuneita molekyyli- ja sytogeneettisiä tuloksia. Tärkeää on, että jokaisessa yllä mainitussa tutkimuksessa keskeyttäneitä oli huomattava määrä muun muassa lääke-intoleranssin ja -resistenssin vuoksi. Prospektiivisessa havainnointitutkimuksessa, johon osallistui 169 KML-potilasta, vain 14 % potilaista noudattaa täysin määrättyä imatinibia. Lisäksi kolmanneksen potilaista pidettiin hoitoon sitoutumattomina, mikä on samanlainen kuin keskeyttäneiden osuus KML:n TKI-tutkimuksista. Näin ollen on selvää, että on olemassa alaryhmä potilaita, jotka eivät noudata hoitoa kunnolla. Tämä on erityisen merkittävää, koska nykyaikainen lähestymistapa CML:ään täydellisessä sytogeneettisessä remissiossa (CCyR) ja suuressa molekyyliremissiossa (MMR) edellyttää pitkäaikaista, kroonista hoitoa TKI:illä.

Siksi, vaikka hematologeilla on ylellisyyttä erittäin tehokkaiden lääkkeiden armementaariossa, yksi KML:n hoidon haastavimmista kohdista on TKI-hoidon noudattamatta jättämisen hallinta. TKI:n aiheuttamat haittavaikutukset ovat vain yksi monista syistä, joiden vuoksi TKI-hoitoa ei noudateta.

Viime aikoina useat tutkimukset ovat osoittaneet imatinibihoidon noudattamisen ennustavan merkityksen. Keskeisessä tutkimuksessa 87 kroonisen vaiheen KML (CP-CML) -potilaalla CCyR:ssä yli 90 %:n sitoutumisaste korreloi vahvasti kuuden vuoden MMR:n saavuttamisen todennäköisyyteen (94,5 % vs. 28,4 %, kun hoitoon sitoutumisaste oli ≤ 90 %). . Jos imatinibihoitoa ei noudateta, se vaikuttaa haitallisesti eloonjäämiseen ilman tapahtumia, ja siihen liittyy pitkäaikaishoitoa saavien potilaiden CCyR:n menetys. Nämä tiedot tukevat intuitiivista käsitystä siitä, että CML voidaan hoitaa tehokkaasti tällä hetkellä saatavilla olevilla lääkkeillä, kunhan potilaat noudattavat hoitoa. Lisäksi imatinibihoidon noudattamatta jättäminen on yhdistetty lisääntyneeseen taloudelliseen taakkaan ja terveydenhuoltokustannuksiin. Tästä johtuen TKI-sitoutuminen on houkutteleva mahdollinen interventiokohde.

Lääkityksen noudattamatta jättäminen on monimutkainen ongelma, johon vaikuttavat lääkäri, terveydenhuolto sekä taloudelliset ja sosiaaliset tekijät. Muut lääketieteen alat ovat arvioineet erilaisia ​​tapoja parantaa hoito-ohjelmiin sitoutumista vaihtelevalla menestyksellä. Hiljattain tehty tutkimus, jossa arvioitiin sitoutumiseen liittyvää käyttäytymistä KML-potilaiden keskuudessa, osoitti, että useista syistä hoitoon sitoutumatta jättämiseen potilaan unohtaminen ja lääkkeiden sivuvaikutukset olivat yleisimmät syyt tahattomaan ja tarkoitukselliseen noudattamatta jättämiseen. Moon et ai. arvioivat retrospektiivisesti useita menetelmiä sitoutumisen parantamiseksi KML-potilaiden keskuudessa. Interventioryhmän koehenkilöt saivat todennäköisemmin imatinibireseptejä kuin tavanomaista hoitoa saaneet (98,2 ± 0,03 % vs. 79,3 ± 0,16 %). Vaikka määrätyn hoidon noudattamisessa ei ollut eroa näiden kahden ryhmän välillä, yleinen hoitomyöntyvyys, yllä olevien kahden tuloksen yhdistetty päätepiste, parani huomattavasti interventioryhmässä ((93,0 ± 2,3 % vs. 76,2 ± 7,4 %, P = 0,001). Äskettäin Gater ym. kehittivät kirjallisuuden systemaattiseen katsaukseen perustuvan käsitteellisen mallin, jonka tarkoituksena on parantaa hoitoon sitoutumista KML-potilailla, joita hoidettiin 1. ja 2. sukupolven TKI:illä. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole olemassa tulevaa tietoa siitä, voiko aktiivinen interventio vaikuttaa hoitoon sitoutumiseen KML:ssä.

Tutkimushypoteesi:

Tyrosiinikinaasin estäjiin (TKI:t) sitoutuminen liittyy parantuneisiin tuloksiin kroonista myelooista leukemiaa (CML) sairastavilla potilailla. Siten parantunut sitoutuminen saattaa parantaa KML-potilaiden ennustetta.

Tutkijat olettavat, että hoitoon sitoutumista edistävät interventiot parantavat sitoutumista TKI-lääkkeisiin KML-potilailla.

Opintojen tavoite:

1. Ensisijainen tavoite: Prospektiivisen ennen-jälkeen -tutkimuksen avulla tutkijat pyrkivät arvioimaan, parantavatko tietyt hoitoon sitoutumista edistävät interventiot näillä aineilla hoidetuilla potilailla, joilla on CP-CML. Tutkijat kohdistavat aiemmin dokumentoituihin syihin hoitoon sitoutumatta jättämisen 11 interventioihin, jotka on valittu aiemman kokemuksen perusteella muilta lääketieteen aloilta, ja arvioivat niiden vaikutusta potilaiden hoitoon sitoutumiseen.
2. Ymmärtää paremmin hoitoon sitoutumattomuutta KML:ssä ja määrittää riippumattomat riskitekijät sitoutumatta jättämiseen
3. Validoida hoitoon sitoutumista arvioivat kyselylomakkeet ja arvioida, voisiko niistä olla hyötyä tunnistamaan potilaat, joilla on riski olla sitoutumatta
4. Vertaillaan sitoutumista toisen sukupolven TKI:iin imatinibiin sitoutumiseen
5. Arvioida kliinisen proviisorin roolia mahdollisten lääkevuorovaikutusten ehkäisyssä
6. Sen määrittämiseksi, onko interventiolla pitkäaikaista vaikutusta hoitoon sitoutumiseen yhden vuoden intervention jälkeisen seurannan aikana
7. Arvioida sitoutumisen pitkän aikavälin vaikutuksia kliinisiin, sytogeneettisiin ja molekyylituloksiin