Dovitinib Dovitinib által gátolt daganatos aktivációban szenvedő betegek számára (SIGNATURE)

Főbb felvételi kritériumok:

A vizsgálatba bevonható betegeknek meg kellett felelniük az alábbi kritériumoknak:

1. A beteg életkora ≥ 18 éves volt a beleegyezés aláírásakor.
2. A páciensnél kiválasztott szolid tumor (kivéve az uroteliális daganatok, a hepatocelluláris karcinóma (HCC), az endometrium karcinóma, az áttétes emlőrák (mBC), a laphám NSCLC és a vesesejtes karcinóma (RCC) elsődleges diagnózisát, vagy hematológiai rosszindulatú daganatot (RCC) diagnosztizáltak. kivéve az FLT3 AML és a myeloma multiplex elsődleges diagnózisát). További daganattípusok kizárhatók a vizsgálat során a korai haszontalanság vagy siker esetén egy időközi elemzés alapján vagy a Novartis döntése alapján.

3. A betegnek kezelésre volt szüksége a progresszió vagy a relapszus miatt, amelyet a következőképpen határoztak meg:

   • szolid tumor és limfóma radiológiai progressziója
   • hematológiai rosszindulatú daganatok esetén a megfelelő kritériumok szerint mérhető progresszió vagy relapszus

4. A betegeknél a dovitinib egyik ismert kinázcélpontjának mutációja és/vagy transzlokációja volt előre azonosított daganatban. A minősítő módosítást egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratórium értékelte és jelentette. A mutációk a következők voltak:

   1. FGFR 1-3 (erősítések is megengedettek)
   2. PDGFRα vagy PDGFRβ
   3. VEGFR1-2 (KDR)
   4. FLT3, cKIT (erősítések is megengedettek),
   5. RET, TrkA (NTRK1) vagy CSF-1R
5. A páciens archív szövettel rendelkezett a benyújtáshoz, amely lehetővé tette az útvonal aktiválásával kapcsolatos molekuláris vizsgálatokat. Ha a szövet nem állt rendelkezésre, vagy nem volt elegendő mennyiségben, a beteg hajlandó volt friss tumorbiopszián átesni, hogy lehetővé tegye ezt az elemzést. A mintát az első vizsgálati dózis beadása előtt nyújtották be, hacsak a Novartis és a vizsgáló nem állapodott meg erről.
6. A páciens legalább egy korábbi kezelésben részesült visszatérő, metasztatikus és/vagy lokálisan előrehaladott betegség miatt, és nem várható, hogy a szokásos terápiás lehetőségek tartós remissziót eredményezzenek.
7. Csak diffúz nagy B-sejtes limfóma: A beteg autológ vagy allogén őssejt-transzplantációt kapott, vagy nem volt alkalmas rá. Ez nem vonatkozik a köpenysejtes limfómában vagy follikuláris limfómában szenvedő betegekre

8. Mérhető betegségben szenvedő betegek a megfelelő irányelvek szerint:

   a. Szilárd daganatok: RECIST 1.1

9. Limfóma: A páciensnek legalább egy mérhető csomóponti elváltozása volt (≥2 cm) a Cheson-kritériumok szerint (Cheson 2007). Abban az esetben, ha a betegnek a szűréskor nem volt mérhető 2 cm-es mérhető csomóponti elváltozása a hosszú tengelyen, akkor legalább egy mérhető extranodális elváltozás volt.

10. Csak leukémia: Relapszusos/refrakter leukémia, amelynél nem várhatók olyan standard terápiás lehetőségek, amelyek tartós remissziót eredményeznének:

    1. Akut mielogén leukémia (AML) az Egészségügyi Világszervezet (WHO) besorolása szerint (kivéve FLT3) vagy akut limfoblasztos leukémia (ALL), amely kiújult vagy nem reagál a standard kemoterápiára; nem alkalmas a szokásos kemoterápiára, vagy nem hajlandó a szokásos kemoterápiára. Philadelphia kromoszóma (Ph) pozitív ALL alkalmas, ha a korábbi tirozin-kináz gátló kezelés sikertelen volt.
    2. A 60 év feletti AML-ben szenvedő betegek (kivéve FLT3) nem jelöltek standard kemoterápiára, vagy visszautasították azt, kivéve az akut promielocitás leukémiában (APL) vagy kedvező citogenetikai rendellenességekben szenvedő betegeket.
    3. Krónikus myeloid leukémiában (CML) szenvedő betegeknél csak az akcelerált és blast fázisú CML volt megengedett.
11. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi státusza ≤ 1
12. Legalább 16 hetes várható élettartamú beteg

13. Minden beteg megfelelő csontvelővel rendelkezett az alábbiak szerint:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (leukémiás betegekre nem vonatkozik).
    2. Thrombocytaszám (PLT) ≥ 75 x 109/L (nem volt vérlemezke-transzfúzió az elmúlt 14 napban) (leukémiás betegekre nem vonatkozik).
    3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (leukémiás betegekre nem vonatkozik).
    4. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5.
    5. Szérum amiláz és lipáz ≤ normál felső határ (ULN).

14. Minden beteg megfelelő szervfunkcióval rendelkezett az alábbiak szerint:

    1. Kálium, kalcium (szérumalbuminra korrigálva) és magnézium normál határokon belül (WNL). A kiegészítést a jogosultsági követelmények teljesítése érdekében engedélyezték. A rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére szolgáló biszfoszfonátok NEM VOLTAK megengedettek.

    2. A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy szérum kreatinin > 1,5-3 x ULN, ha

       • a kreatinin-clearance a 24 órás vizelet alapján ≥ 30 ml/perc/1,73 m2 (≥50 ml/perc/1,73 m2 proteinuria jelenlétében a 16-os beválasztási kritérium szerint vagy
       • a számított kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 30 ml/perc volt a Cockroft-Gault egyenlet alapján CrCl = (140 - életkor években) x (súly kg-ban) / (72 x szérum kreatinin mg/dl-ben) (ha nő, szorozza meg szám 0,85-tel)
    3. Alanin-aminotranszferáz (AST) és/vagy aszpartát-aminotranszferáz (ALT) ≤ a normál tartomány felső határának (ULN) 3,0-szorosa
    4. Teljes szérumbilirubin a normál tartományon belül (vagy ≤ 1,5 x ULN)
15. A vizelet mérőpálca leolvasása: proteinuria esetén negatív, vagy ha a mérőpálca leolvasása során a fehérje +1 eredményt dokumentálják, akkor az összes vizeletfehérje ≤ 500 mg és a mért kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc/1,73 m2 24 órás vizeletgyűjtésből.
16. Leukémiás betegeknél a perifériás blastok száma < 50 000 blast/mm3

Főbb kizárási kritériumok:

A vizsgálatra jogosult betegek nem feleltek meg a következő kritériumok egyikének sem:

1. Olyan betegek, akik korábban dovitinib-kezelésben részesültek (TKI258).
2. Dovitinibbel (TKI258) vagy segédanyagaival szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
3. Agyi metasztázisban vagy agyi metasztázisban vagy leptomeningeális karcinomatózisban szenvedő betegek.
4. Hasmenésben szenvedő betegek ≥ CTCAE 2. fokozat.
5. ≥ CTCAE 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegek.
6. Akut vagy krónikus pancreatitisben szenvedő betegek.
7. Külső epevezetékben szenvedő betegek.
8. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében tüdőembólia (PE) vagy kezeletlen mélyvénás trombózis (DVT) szerepel ≤ 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt. Megjegyzés: A közelmúltban MVT-ben szenvedő betegek, akiket legalább 6 hétig terápiás véralvadásgátló szerekkel kezeltek, jogosultak erre.

9. Károsodott szívműködésű vagy klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő betegek, beleértve a következők bármelyikét:

   1. Súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák anamnézisében vagy jelenlétében.
   2. Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia.
   3. Az LVEF vagy 2-D echocardiogram (ECHO) < 50%-a vagy a normálérték alsó határa (amelyik a magasabb), vagy 2-D többszörös kapuzású felvétel (MUGA) < 45% vagy a normál határérték alsó határa (amelyik a magasabb volt) ).
   4. Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 6 hónapon belül: szívizominfarktus (MI), súlyos/instabil angina, coronaria bypass graft (CABG), pangásos szívelégtelenség (CHF), cerebrovascularis baleset (CVA), tranziens ischaemiás roham (TIA) ).
   5. Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet az SBP ≥ 160 Hgmm és/vagy a DBP ≥ 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül. A vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása a vizsgálatba való belépés előtt megengedett volt.
10. Nem kontrollált diabetes mellitusban szenvedő betegek.
11. Aktív központi idegrendszeri leukémia klinikai bizonyítékaival rendelkező betegek.
12. Az a beteg, aki allogén őssejt-transzplantációban részesült és/vagy aktív volt, graft-versus host betegségben (GVHD) szenved.
13. A beteg autológ őssejt-transzplantációt kapott az elmúlt 4 hétben.
14. A GI-funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a dovitinib felszívódását (pl. súlyos fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
15. Bármilyen egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint a beteg klinikai vizsgálatban való részvételét ellenjavallt biztonsági aggályok vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt, pl. fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, szájon át szedett gyógyszert lenyelni képtelenség, szociális/pszichológiai szövődmények.
16. Azok a betegek, akiket ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt bármilyen hematopoietikus telep-stimuláló növekedési faktorral (pl. G-CSF, GM-CSF) kezeltek. Az eritropoetin- vagy darbepoetin-terápia folytatható, ha legalább 2 héttel a felvétel előtt megkezdődött. A korlátozás nem vonatkozott a leukémiás betegekre.
17. Beteg, aki kemoterápiában vagy egyéb rákellenes kezelésben részesült ≤ 4 hétig (6 hét nitrozourea, monoklonális antitestek vagy mitomicin-C miatt) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult 1-es fokozatra az ilyen terápia mellékhatásaiból (kivéve alopecia és neuropathia ). A leukémiában szenvedő betegek citoredukció céljából hidroxi-karbamiddal és/vagy szteroidokkal kezelhetők, de a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt abba kell hagyniuk a kezelést.
18. Azok a betegek, akik utoljára rákellenes kismolekulájú terápiát kaptak (pl. szunitinib, szorafenib, pazopanib, axitinib, everolimusz, temszirolimusz, ridaforolimusz) ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen terápia mellékhatásaiból.
19. Azok a betegek, akik nem tudják abbahagyni a jelenlegi rákellenes terápiát a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
20. Azok a betegek, akik ≤ 4 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt sugárkezelésben részesültek, vagy akik nem gyógyultak fel a sugárterápiával összefüggő toxicitásokból (megjegyzés: csontsérülések palliatív sugárkezelése ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt megengedett).
21. Olyan betegek, akiken ≤ 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt nagy műtéten estek át (pl. intrathoracalis, intraabdominalis, intrapelvic) vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen műtétek mellékhatásaiból.
22. A beteg jelenleg prasugrel vagy klopidogrél thrombocyta-aggregáció gátló kezelést, vagy teljes dózisú véralvadásgátló kezelést kapott terápiás dózisú warfarinnal. Mindazonáltal megengedett volt az alacsony dózisú warfarin (például ≤ 2 mg/nap) vagy a helyileg elfogadott kis dózisú acetilszalicilsav (legfeljebb napi 100 mg) kezelés a szív- és érrendszeri események vagy stroke megelőzésére.
23. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 éven belül más elsődleges rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát, laphámsejtes karcinómát vagy más nem melanomás bőrrákot, vagy in situ méhnyakrákot.

24. Májcirrózis vagy ismert hepatitis B vagy C fertőzés, amely akut volt, vagy krónikusnak tekinthető, mert a vírus nem vált kimutathatatlanná:

    1. Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés: akut vagy krónikus fertőzés, amint azt pozitív HCV RNS-teszt mutatja (megjegyzés: ismert HCV-ellenes, de negatív HCV RNS-teszttel rendelkező betegnél, HCV RNS ismételt vizsgálata 4-6 hónapig később felkérték a HCV fertőzés megszűnésének megerősítését).
    2. Hepatitis B vírus (HBV) fertőzés: akut fertőzés (HBsAg+ HBeAg+-nal vagy anélkül, vagy kimutatható szérum HBV DNS), HBV hordozók bizonyítékként a HBsAg folyamatos jelenléte és kimutatható szérum HBV DNS szintje.
25. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés ismert diagnózisa (a HIV-teszt nem volt kötelező).
26. Azok a betegek, akik a szertől számított ≤ 5t1/2-en belül (vagy ≤ 4 hétig, ha a felezési idő ismeretlen volt) kaptak vizsgálati szert a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
27. Beteg, akinek az anamnézisében szerepelt az orvosi kezelési rend be nem tartása.
28. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogamzás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.

29. Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz (lásd alább). Mindkét nemnek (nőbetegeknek és férfi partnereiknek) rendkívül hatékony fogamzásgátlást kellett alkalmaznia a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 30 napig.

    A rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek a következők voltak:

    • Teljes absztinencia (amikor ez összhangban volt az alany preferált és megszokott életmódjával). Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem volt elfogadható fogamzásgátlási módszer.
    • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

    Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő szaporodási állapotát utólagos hormonszint felmérés igazolta

    • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partner volt az egyetlen partner az alany számára.

    • A következők kombinációja (a+b):

      1. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
      2. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal
30. Az orális, beültethető vagy injekciós hormonális fogamzásgátlókat befolyásolhatják a citokróm P450 kölcsönhatások, ezért nem tekinthetők hatékonynak ebben a vizsgálatban Fogamzóképes nők (szexuálisan érett nők), akiknél nem estek át méheltávolítás, vagy akik természetesen nem voltak posztmenopauzában legalább 12 egymást követő hónapban (azaz akinek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja) negatív szérum terhességi tesztet kellett végezni ≤ 14 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
31. Posztmenopauzás nők vehettek részt ebben a vizsgálatban. A nőket akkor tekintették posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek az anamnézisben) vagy hat hónapos spontán amenorrhoea 40 mIU/ml szérum FSH-szint felett, vagy műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át (histerectomiával vagy anélkül) legalább hat héttel a vizsgálatba való belépés előtt. Egyedül az ophorectomia esetében, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta, akkor nem tekinthető fogamzóképesnek.
32. Termékeny férfiak nem hajlandók fogamzásgátlást alkalmazni. A termékeny férfiaknak spermiciddel óvszert kell használniuk. A fent meghatározott rendkívül hatékony fogamzásgátlást mindkét nemnek (férfi betegeknek és női partnereiknek) kellett alkalmaznia a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 90 napig, és ebben az időszakban nem született gyermek. Óvszert kellett használni az vazektomizált férfiaknak is, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.