Az ECP-002 protokollban EDI200-zal kezelt, XLHED-fertőzött férfi alanyok kiterjesztett vizsgálata (ECP-002e)

Az X-hez kötött hypohidrotikus ektodermális diszplázia (XLHED) az ektoderma fejlődésének olyan rendellenessége, amelyben az izzadság és más szekréciós mirigyek hypoplasiája súlyos és potenciálisan életveszélyes hipertermiára és tüdőgyulladásra hajlamosítja az érintett csecsemőket. Azok az XLHED-betegek, akik túlélik a csecsemőkort, számos, ektodermával kapcsolatos klinikai állapottal szembesülnek, ideértve a gyarapodás kudarcát, az oligodontiát és a fogak elváltozását, az arcközépi hipopláziát, az ekcémát, a krónikus szemszárazságot, az asztmát, a légúti fertőzéseket, az arcüreggyulladást és a krónikus orrvérzést. Az XLHED-et az ektodysplazin gén öröklött hibái okozzák (EDA, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) ami az ektoderma EDA-A1 jelátviteli fehérje hiányát eredményezi. Az X-hez kötött rendellenességek általános esetéhez hasonlóan a hemizigóta XLHED hímek következetesebben és súlyosabban érintettek, míg a heterozigóta XLHED nőstények fenotípusa változatosabb.

Normál fejlődésben az EDA-A1 ektoderma jelzőmolekulaként működik, amely specifikusan az EDA-A1 receptorhoz (EDAR) kötődik, és kiváltja az ektodermális függelékek beindulását és érését verejték- és más szekréciós mirigyekké, fogrügyekké és szőrtüszőkké. XLHED esetén az EDA-A1 hiány az ektoderma függelékek hiányát vagy funkcionális hypoplasiáját eredményezi. Jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan terápiák az XLHED-re, amelyek megakadályozzák vagy korrigálják a mögöttes ektodermális rendellenességeket.

Az EDI200 egy teljesen humanizált EDA-A1 helyettesítő molekula, amely fejlesztés alatt áll az XLHED új terápiájaként. Az EDI200 a humán IgG1 Fc domént tartalmazza a humán EDA-A1 receptorkötő doménhez kapcsolva. Az EDA-A1/EDAR jelátviteli útvonal in vivo célzott EDI200 aktiválását a preklinikai modellekben tapasztalt figyelemre méltó fenotípusos válasz bizonyítja. Az XLHED-fertőzött állatokban az EDA-A1 hiányt egyetlen EDI200 terápiás kúrával korrigálják, amelyet akár prenatálisan (egerek), akár posztnatálisan (újszülött egerek és kutyák) adnak be, ami jelentős és tartós javulást eredményez a kezelt állatok egészségében. Mind egereken, mind kutyákon végzett posztnatális vizsgálatok következetes és korlátozott hatékonysági ablakot mutattak ki. Ezek az eredmények alátámasztják az EDI200 klinikai fejlesztését, mint terápiás szert, amelyet XLHED-ben szenvedő betegeknek újszülöttkorban vagy korábban kell alkalmazni.

Az ECP-002, egy 2. fázisú, nemzetközi, első újszülöttek EDI200 vizsgálata olyan kezelésben nem részesült, XLHED-fertőzött férfi újszülötteket von be, akik életük első két hetében járnak. Minden alanynak meg kell felelnie a belépési feltételeknek, beleértve az XLHED-hez kapcsolódó EDA-mutáció dokumentációját. Az alapállapot-értékeléseket követően az EDI200 adagolást az élet 2. és 14. napja között kezdik meg, és minden vizsgálati alany egyetlen vizsgálati gyógyszert kap, heti 2 dózisban, összesen 5 adagban. A kezelési vizsgálati protokoll átfogó biztonsági, farmakokinetikai (PK), immunogenetikai és farmakodinámiás (PD)/hatékonysági értékeléseket tartalmaz, amelyek 6 hónapos korig folytatódnak.

Az ECP-002e kiterjesztett vizsgálat célja az összes EDI200-mal kezelt ECP-002 alany értékelésének folytatása 10 éves korig. További vizsgálati gyógyszer beadását nem tervezik. A hatékonysági értékelések magukban foglalják a növekedési és fejlődési paramétereket, a fertőzések és kórházi kezelések gyakoriságát, valamint az ektodermából származó szervfunkciók életkorának megfelelő értékelését. A biztonsági értékelések magukban foglalják a fizikális vizsgálatokat, a nemkívánatos eseményeket és az egyidejű gyógyszeres dokumentációt, valamint a laboratóriumi vizsgálatokat.