Badanie rozszerzone mężczyzn dotkniętych XLHED leczonych EDI200 w protokole ECP-002 (ECP-002e)

Dysplazja ektodermalna sprzężona z chromosomem X (XLHED) jest zaburzeniem rozwoju ektodermy, w którym hipoplazja potu i innych gruczołów wydzielniczych predysponuje chore niemowlęta do poważnej i potencjalnie zagrażającej życiu hipertermii i zapalenia płuc. Ci pacjenci XLHED, którzy przeżyli niemowlęctwo, borykają się z wieloma stanami klinicznymi związanymi z ektodermą, w tym brakiem wzrostu, oligodoncją i zniekształconymi zębami, niedorozwojem środkowej części twarzy, egzemą, przewlekłym zespołem suchego oka, astmą, infekcjami dróg oddechowych, zapaleniem zatok i przewlekłymi krwawieniami z nosa. XLHED jest spowodowany odziedziczonymi defektami genu ektodysplasyny (EDA, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) w wyniku niedoboru białka sygnałowego ektodermy EDA-A1. Podobnie jak w przypadku zaburzeń sprzężonych z chromosomem X, hemizygotyczne samce XLHED są bardziej konsekwentnie i poważnie dotknięte chorobą, podczas gdy heterozygotyczne samice XLHED mają bardziej zmienny fenotyp.

W normalnym rozwoju EDA-A1 działa jako ektodermowa cząsteczka sygnalizacyjna, która wiąże się specyficznie z receptorem EDA-A1 (EDAR), wyzwalając inicjację i dojrzewanie przydatków ektodermalnych w pocie i innych gruczołach wydzielniczych, zawiązkach zębów i mieszkach włosowych. W przypadku XLHED niedobór EDA-A1 skutkuje brakiem lub funkcjonalną hipoplazją przydatków ektodermy. Obecnie nie ma dostępnych terapii dla XLHED, które zapobiegałyby lub korygowały podstawowe nieprawidłowości ektodermalne.

EDI200 to w pełni humanizowana cząsteczka zastępcza EDA-A1, opracowywana jako nowy lek na XLHED. EDI200 zawiera ludzką domenę Fc IgG1 połączoną z domeną wiążącą ludzki receptor EDA-A1. Docelowa aktywacja EDI200 szlaku sygnałowego EDA-A1 / EDAR in vivo jest potwierdzona niezwykłą odpowiedzią fenotypową w modelach przedklinicznych. U zwierząt dotkniętych XLHED niedobór EDA-A1 jest korygowany przez pojedynczy kurs terapii EDI200, podawany prenatalnie (myszy) lub postnatalnie (noworodki myszy i psy), co skutkuje znaczną i trwałą poprawą zdrowia leczonych zwierząt. Badania postnatalne zarówno na myszach, jak i psach wykazały spójne i ograniczone okno skuteczności. Wyniki te wspierają rozwój kliniczny EDI200 jako leku do podawania pacjentom dotkniętym XLHED w okresie noworodkowym lub wcześniej.

ECP-002, międzynarodowe badanie fazy 2 EDI200 pierwszego noworodka, obejmuje wcześniej nieleczonych noworodków płci męskiej dotkniętych XLHED w pierwszych dwóch tygodniach życia. Wszyscy badani będą spełniać kryteria wstępne, w tym dokumentację mutacji EDA związanej z XLHED. Po dokonaniu oceny linii bazowej, dawkowanie EDI200 rozpoczyna się między 2 a 14 dniem życia, przy czym każdy uczestnik badania otrzymuje pojedynczy cykl badanego leku podawany w 2 dawkach tygodniowo, łącznie 5 dawek. Protokół badania leczenia obejmuje kompleksową ocenę bezpieczeństwa, farmakokinetyki (PK), immunogenezy i farmakodynamiki (PD)/skuteczności przez okres do 6 miesiąca życia.

Celem badania rozszerzającego ECP-002e jest kontynuacja oceny wszystkich pacjentów ECP-002 leczonych EDI200 w wieku do 10 lat. Nie planuje się podawania dodatkowego badanego leku. Oceny skuteczności będą obejmować parametry wzrostu i rozwoju, częstość infekcji i hospitalizacji oraz odpowiednie do wieku oceny funkcji narządów pochodzących z ektodermy. Oceny bezpieczeństwa będą obejmować badania fizykalne, zdarzenia niepożądane i dokumentację towarzyszących leków oraz badania laboratoryjne.