Verlängerungsstudie von XLHED-betroffenen männlichen Probanden, die mit EDI200 in Protokoll ECP-002 behandelt wurden (ECP-002e)

Die X-chromosomale hypohidrotische ektodermale Dysplasie (XLHED) ist eine Störung der Ektodermentwicklung, bei der Schweiß und andere Hypoplasien der sekretorischen Drüsen betroffene Säuglinge für schwere und potenziell lebensbedrohliche Hyperthermie und Lungenentzündung prädisponieren. XLHED-Patienten, die das Säuglingsalter überleben, sind mit einer Vielzahl von Ektoderm-bedingten klinischen Zuständen konfrontiert, darunter Gedeihstörung, Oligodontie und missgestaltete Zähne, Mittelgesichtshypoplasie, Ekzeme, chronisch trockene Augen, Asthma, Atemwegsinfektionen, Sinusitis und chronisches Nasenbluten. XLHED wird durch vererbte Defekte im Ektodysplasin-Gen verursacht (EDA, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) Dies führt zu einem Mangel des Ektoderm-Signalproteins EDA-A1. Wie im Allgemeinen bei X-chromosomalen Erkrankungen sind hemizygote XLHED-Männchen konsistenter und schwerer betroffen, während heterozygote XLHED-Weibchen einen variableren Phänotyp aufweisen.

Bei normaler Entwicklung fungiert EDA-A1 als Ektoderm-Signalmolekül, das spezifisch an den EDA-A1-Rezeptor (EDAR) bindet und die Initiierung und Reifung von ektodermalen Anhängseln in Schweiß und andere sekretorische Drüsen, Zahnknospen und Haarfollikel auslöst. Im Fall von XLHED führt ein EDA-A1-Mangel zum Fehlen oder zur funktionellen Hypoplasie der Ektodermanhänge. Gegenwärtig sind keine Therapien für XLHED verfügbar, die die zugrunde liegenden ektodermalen Anomalien verhindern oder korrigieren.

EDI200 ist ein vollständig humanisiertes EDA-A1-Ersatzmolekül, das als neuartiges Therapeutikum für XLHED entwickelt wird. EDI200 umfasst die humane IgG1-Fc-Domäne, die mit der humanen EDA-A1-Rezeptorbindungsdomäne verknüpft ist. Die zielgerichtete EDI200-Aktivierung des EDA-A1/EDAR-Signalwegs in vivo wird durch die bemerkenswerte phänotypische Reaktion in präklinischen Modellen belegt. Bei XLHED-betroffenen Tieren wird der EDA-A1-Mangel durch eine einzige EDI200-Therapie korrigiert, die entweder pränatal (Mäuse) oder postnatal (neugeborene Mäuse und Hunde) verabreicht wird, was zu einer signifikanten und nachhaltigen Verbesserung der Gesundheit der behandelten Tiere führt. Postnatale Studien an Mäusen und Hunden zeigten ein konsistentes und eingeschränktes Wirksamkeitsfenster. Diese Ergebnisse unterstützen die klinische Entwicklung von EDI200 als Therapeutikum zur Verabreichung an XLHED-betroffene Patienten in der Neugeborenenperiode oder früher.

ECP-002, eine internationale Phase-2-First-in-Neonate-Studie EDI200, nimmt behandlungsnaive, von XLHED betroffene männliche Neugeborene in den ersten zwei Lebenswochen auf. Alle Probanden erfüllen die Zulassungskriterien, einschließlich der Dokumentation einer mit XLHED assoziierten EDA-Mutation. Nach den Baseline-Bewertungen wird mit der EDI200-Dosierung zwischen dem 2. und 14. Lebenstag begonnen, wobei jeder Studienteilnehmer eine einzelne Kur mit dem Studienmedikament erhält, das in 2 Dosen/Woche für insgesamt 5 Dosen verabreicht wird. Das Behandlungsstudienprotokoll umfasst umfassende Sicherheits-, Pharmakokinetik- (PK), Immunogenetik- und Pharmakodynamik- (PD)/Wirksamkeitsbewertungen, die bis zum Alter von 6 Monaten fortgesetzt werden.

Das Ziel der ECP-002e-Verlängerungsstudie ist es, die Bewertung aller mit EDI200 behandelten ECP-002-Probanden bis zum Alter von 10 Jahren fortzusetzen. Es ist keine zusätzliche Verabreichung des Studienmedikaments geplant. Die Wirksamkeitsbewertungen umfassen Wachstums- und Entwicklungsparameter, die Häufigkeit von Infektionen und Krankenhausaufenthalten sowie altersgerechte Bewertungen der vom Ektoderm stammenden Organfunktion. Die Sicherheitsbewertungen umfassen körperliche Untersuchungen, unerwünschte Ereignisse und Begleitmedikationsdokumentation sowie Labortests.