Estudio de extensión de sujetos masculinos afectados por XLHED tratados con EDI200 en el protocolo ECP-002 (ECP-002e)

La displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al cromosoma X (XLHED, por sus siglas en inglés) es un trastorno del desarrollo del ectodermo en el que el sudor y otras hipoplasias de las glándulas secretoras predisponen a los lactantes afectados a hipertermia y neumonía graves y potencialmente mortales. Los pacientes con XLHED que sobreviven a la infancia se enfrentan a una serie de condiciones clínicas relacionadas con el ectodermo, que incluyen retraso en el crecimiento, oligodoncia y dientes deformes, hipoplasia en la parte media de la cara, eczema, ojos secos crónicos, asma, infecciones respiratorias, sinusitis y hemorragias nasales crónicas. La XLHED es causada por defectos hereditarios en el gen de la ectodisplasina (EDA, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) lo que resulta en una deficiencia de la proteína de señalización EDA-A1 del ectodermo. Como es el caso general con los trastornos ligados al cromosoma X, los varones XLHED hemicigotos se ven afectados de manera más constante y grave, mientras que las mujeres XLHED heterocigotos tienen un fenotipo más variable.

En el desarrollo normal, EDA-A1 actúa como una molécula de señalización del ectodermo que se une específicamente al receptor de EDA-A1 (EDAR) desencadenando la iniciación y maduración de los apéndices ectodérmicos en sudor y otras glándulas secretoras, brotes de dientes y folículos pilosos. En el caso de XLHED, la deficiencia de EDA-A1 da como resultado la ausencia o hipoplasia funcional de los apéndices del ectodermo. Actualmente no hay terapias disponibles para XLHED que prevengan o corrijan las anomalías ectodérmicas subyacentes.

EDI200 es una molécula de reemplazo de EDA-A1 completamente humanizada en desarrollo como una nueva terapia para XLHED. EDI200 comprende el dominio Fc de IgG1 humano unido al dominio de unión al receptor EDA-A1 humano. La activación de EDI200 en el objetivo de la vía de señalización de EDA-A1/EDAR in vivo se evidencia por la notable respuesta fenotípica en modelos preclínicos. En los animales afectados por XLHED, la deficiencia de EDA-A1 se corrige con un ciclo único de terapia EDI200, administrado antes del nacimiento (ratones) o después del nacimiento (ratones y perros recién nacidos), lo que da como resultado una mejora significativa y sostenida en la salud de los animales tratados. Los estudios postnatales en ratones y perros demostraron una ventana de eficacia consistente y restringida. Estos resultados respaldan el desarrollo clínico de EDI200 como tratamiento para administrar a pacientes afectados por XLHED en el período neonatal o antes.

ECP-002, un estudio EDI200 internacional de fase 2, primero en recién nacidos, está reclutando recién nacidos varones afectados por XLHED sin tratamiento previo en las primeras dos semanas de vida. Todos los sujetos cumplirán con los criterios de ingreso, incluida la documentación de una mutación EDA asociada con XLHED. Después de las evaluaciones iniciales, la dosificación de EDI200 se inicia entre el día 2 y el 14 de vida, y cada sujeto del estudio recibe un ciclo único del fármaco del estudio administrado a 2 dosis/semana para un total de 5 dosis. El protocolo del estudio de tratamiento incorpora evaluaciones integrales de seguridad, farmacocinética (PK), inmunogenética y farmacodinámica (PD)/eficacia que continúan hasta los 6 meses de edad.

El objetivo del estudio de extensión ECP-002e es continuar con la evaluación de todos los sujetos ECP-002 tratados con EDI200 hasta los 10 años. No está prevista la administración adicional del fármaco del estudio. Las evaluaciones de eficacia incorporarán parámetros de crecimiento y desarrollo, frecuencia de infecciones y hospitalizaciones, y evaluaciones apropiadas para la edad de la función del órgano derivado del ectodermo. Las evaluaciones de seguridad incluirán exámenes físicos, eventos adversos y documentación de medicación concomitante, y pruebas de laboratorio.