Uitbreidingsonderzoek van door XLHED aangetaste mannelijke proefpersonen behandeld met EDI200 in protocol ECP-002 (ECP-002e)

X-gebonden hypohidrotische ectodermale dysplasie (XLHED) is een aandoening van de ontwikkeling van het ectoderm waarbij zweet en andere hypoplasieën van de secretoire klieren de getroffen baby's vatbaar maken voor ernstige en mogelijk levensbedreigende hyperthermie en longontsteking. De XLHED-patiënten die de kindertijd overleven, worden geconfronteerd met tal van ectoderm-gerelateerde klinische aandoeningen, waaronder groeiachterstand, oligodontie en misvormde tanden, hypoplasie van het midden van het gezicht, eczeem, chronische droge ogen, astma, luchtweginfecties, sinusitis en chronische neusbloedingen. XLHED wordt veroorzaakt door erfelijke defecten in het ectodysplasine-gen (EDA, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) resulterend in een tekort aan het ectoderm-signaaleiwit EDA-A1. Zoals het algemene geval is met X-gebonden aandoeningen, worden hemizygote XLHED-mannetjes consistenter en ernstiger aangetast, terwijl heterozygote XLHED-vrouwtjes een meer variabel fenotype hebben.

Bij normale ontwikkeling werkt EDA-A1 als een ectoderm-signaalmolecuul dat zich specifiek bindt aan de EDA-A1-receptor (EDAR), wat de initiatie en rijping van ectodermale aanhangsels in zweet en andere secretoire klieren, tandknoppen en haarzakjes veroorzaakt. In het geval van XLHED resulteert EDA-A1-deficiëntie in de afwezigheid of functionele hypoplasie van de ectodermaanhangsels. Er zijn momenteel geen therapieën beschikbaar voor XLHED die de onderliggende ectodermale afwijkingen voorkomen of corrigeren.

EDI200 is een volledig gehumaniseerd EDA-A1-vervangingsmolecuul dat in ontwikkeling is als een nieuw therapeutisch middel voor XLHED. EDI200 omvat het humane IgG1 Fc-domein gekoppeld aan het humane EDA-A1-receptorbindende domein. On-target EDI200-activering van de EDA-A1/EDAR-signaleringsroute in vivo blijkt uit de opmerkelijke fenotypische respons in preklinische modellen. Bij dieren met XLHED wordt de EDA-A1-deficiëntie gecorrigeerd door een enkele kuur EDI200-therapie, ofwel prenataal (muizen) of postnataal (pasgeboren muizen en honden), wat resulteert in een significante en aanhoudende verbetering van de gezondheid van de behandelde dieren. Postnatale onderzoeken bij zowel muizen als honden toonden een consistente en beperkte periode van werkzaamheid aan. Deze resultaten ondersteunen de klinische ontwikkeling van EDI200 als een therapeutisch middel dat moet worden toegediend aan patiënten met XLHED in de neonatale periode of eerder.

ECP-002, een fase 2, internationale, first-in-neonate EDI200-studie, schrijft behandelingsnaïeve, door XLHED aangetaste mannelijke pasgeborenen in de eerste twee weken van hun leven in. Alle proefpersonen zullen voldoen aan de toelatingscriteria, inclusief documentatie van een EDA-mutatie geassocieerd met XLHED. Na baseline-evaluaties wordt EDI200-dosering gestart tussen de 2e en 14e dag van het leven, waarbij elke proefpersoon een enkele kuur met het onderzoeksgeneesmiddel krijgt, toegediend in 2 doses per week voor een totaal van 5 doses. Het behandelingsonderzoeksprotocol omvat uitgebreide veiligheids-, farmacokinetische (PK), immunogenetische en farmacodynamische (PD)/werkzaamheidsevaluaties die doorlopen tot de leeftijd van 6 maanden.

Het doel van de uitbreidingsstudie ECP-002e is om de evaluatie van alle met EDI200 behandelde ECP-002-proefpersonen tot de leeftijd van 10 jaar voort te zetten. Er is geen aanvullende toediening van onderzoeksgeneesmiddelen gepland. De werkzaamheidsevaluaties omvatten groei- en ontwikkelingsparameters, frequentie van infecties en ziekenhuisopnames, en voor de leeftijd geschikte beoordelingen van ectoderm-afgeleide orgaanfunctie. De veiligheidsevaluaties omvatten lichamelijk onderzoek, bijwerkingen en begeleidende medicatiedocumentatie, en laboratoriumtests.