Studio di estensione di soggetti maschi affetti da XLHED trattati con EDI200 nel protocollo ECP-002 (ECP-002e)

La displasia ectodermica ipoidrotica legata all'X (XLHED) è un disturbo dello sviluppo dell'ectoderma in cui il sudore e altre ipoplasie delle ghiandole secretorie predispongono i neonati affetti a ipertermia e polmonite gravi e potenzialmente pericolose per la vita. Quei pazienti XLHED che sopravvivono all'infanzia affrontano una serie di condizioni cliniche correlate all'ectoderma, tra cui ritardo della crescita, oligodonzia e denti deformi, ipoplasia della metà del viso, eczema, secchezza oculare cronica, asma, infezioni respiratorie, sinusite e sangue dal naso cronico. La XLHED è causata da difetti ereditari nel gene dell'ectodisplasia (EDA, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) con conseguente carenza della proteina di segnalazione dell'ectoderma EDA-A1. Come nel caso generale delle malattie legate all'X, i maschi XLHED emizigoti sono colpiti in modo più consistente e grave, mentre le femmine XLHED eterozigoti hanno un fenotipo più variabile.

Nello sviluppo normale, l'EDA-A1 agisce come una molecola di segnalazione ectodermica che si lega specificamente al recettore EDA-A1 (EDAR) innescando l'inizio e la maturazione delle appendici ectodermiche nel sudore e in altre ghiandole secretorie, germogli dei denti e follicoli piliferi. Nel caso di XLHED, il deficit di EDA-A1 determina l'assenza o l'ipoplasia funzionale delle appendici ectodermiche. Non ci sono terapie attualmente disponibili per XLHED che prevengano o correggano le anomalie ectodermiche sottostanti.

EDI200 è una molecola sostitutiva EDA-A1 completamente umanizzata in fase di sviluppo come nuova terapia per XLHED. EDI200 comprende il dominio Fc IgG1 umano collegato al dominio di legame del recettore EDA-A1 umano. L'attivazione EDI200 sul bersaglio della via di segnalazione EDA-A1/EDAR in vivo è evidenziata dalla notevole risposta fenotipica nei modelli preclinici. Negli animali affetti da XLHED, la carenza di EDA-A1 viene corretta con un singolo ciclo di terapia EDI200, somministrata in fase prenatale (topi) o postnatale (topi e cani neonati), determinando un miglioramento significativo e duraturo della salute degli animali trattati. Gli studi postnatali su topi e cani hanno dimostrato una finestra di efficacia coerente e ristretta. Questi risultati supportano lo sviluppo clinico di EDI200 come terapia da somministrare a pazienti affetti da XLHED nel periodo neonatale o prima.

ECP-002, uno studio EDI200 internazionale di fase 2, first-in-neonate, sta arruolando neonati maschi affetti da XLHED naïve al trattamento nelle prime due settimane di vita. Tutti i soggetti soddisferanno i criteri di ammissione inclusa la documentazione di una mutazione EDA associata a XLHED. Dopo le valutazioni di riferimento, il dosaggio di EDI200 viene avviato tra il giorno di vita 2 e il 14, con ciascun soggetto dello studio che riceve un singolo ciclo del farmaco in studio somministrato a 2 dosi/settimana per un totale di 5 dosi. Il protocollo dello studio di trattamento comprende valutazioni complete di sicurezza, farmacocinetica (PK), immunogenetica e farmacodinamica (PD)/efficacia che continuano fino all'età di 6 mesi.

L'obiettivo dello studio di estensione ECP-002e è continuare la valutazione di tutti i soggetti ECP-002 trattati con EDI200 fino all'età di 10 anni. Non è prevista alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco oggetto dello studio. Le valutazioni di efficacia incorporeranno i parametri di crescita e sviluppo, la frequenza delle infezioni e dei ricoveri e le valutazioni adeguate all'età della funzione dell'organo derivato dall'ectoderma. Le valutazioni di sicurezza includeranno esami fisici, eventi avversi e documentazione relativa ai farmaci concomitanti e test di laboratorio.