Autológ T-sejtek átirányítva az EGFRVIII-ba – kiméra antigénreceptorral EGFRVIII+ glioblasztómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Patológiai kritériumok: Glioblasztóma (GBM), amelyet a sebészileg eltávolított szövet patológiai vizsgálata szövettanilag igazol.
• A kimetszett szövetből származó daganatsejteknek rendelkezésre kell állniuk az EGFRvIII vizsgálathoz. Azoknál a betegeknél, akiket korábban EGFRvIII-célzott terápiával kezeltek, és kiújultak, a kiújulásuk után vett tumormintával rendelkezniük kell az EGFRvIII-vizsgálathoz.
• 18 év feletti életkor.
• Ha a beteg dexametazont szed, a várható adagnak napi 4 mg-nak vagy kevesebbnek kell lennie az aferézis előtt legalább 5 napig.
• ECOG teljesítmény státusz 0 vagy 1 Dokumentált negatív szérum HCG fogamzóképes korú nőbetegeknél.

• Megfelelő szervfunkcióval rendelkező résztvevők a következő mérések szerint:

  • A fehérvérsejtszám legalább 2500/mm^3; vérlemezkék 100 000/mm^3 vagy annál nagyobb, hemoglobin 9,0 g/dl vagy nagyobb; transzfúzió vagy növekedési faktor támogatás nélkül
  • AST, ALT, GGT, LDH, alkalikus foszfatáz a normál felső határának 2,5-szeresén belül, és az összbilirubin 2,0 mg/dl vagy annál kisebb
  • A szérum kreatininszintje a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy azzal egyenlő
  • A PT és PTT véralvadási teszteknek a normál határokon belül kell lenniük, kivéve, ha a beteg terápiásan antikoaguláns kezelésben részesült korábbi vénás trombózis miatt.
• Adjon önkéntes, tájékozott beleegyezést a szövetszűréshez és aferézishez

Bevételi kritérium 2. lépés:

1. Az alany megfelelt az 1. lépés valamennyi alkalmassági feltételének.
2. A daganatsejtek EGFRvIII-expressziós tesztje pozitív (RT-PCR-rel, következő generációs szekvenálás vagy immunhisztokémia), és egy CART EGFRvIII terméket gyártottak és formuláztak. Azok a betegek, akiket korábban EGFRvIII-célzott terápiával kezeltek, és kiújultak, csak akkor jogosultak, ha a kiújulási tesztjük EGFRvIII-ra pozitívnak bizonyult.

3. A betegség stádiuma:

   • 1. kohorsz: A korábban diagnosztizált primer glioblasztóma első relapszusában szenvedő betegek. A kiújulás önmagában képalkotó és klinikai kritériumok alapján határozható meg.
   • 2. kohorsz: Olyan újonnan diagnosztizált glioblasztómában szenvedő betegek, akiknél a műtét utáni MRI-n (jellemzően az 1. posztoperatív napon) a reszekció 95%-nál kevesebb, vagy 1 cm^3-nál nagyobb vagy egyenlő.
4. Ha a beteg dexametazont szed, a CART-EGFRvIII infúzió beadása előtt a napi adag 4 mg vagy kevesebb lehet.
5. Várhatóan a 2. kohorsz minden betege elvégzi a standard ellátási külső sugárterápiát és a temozolomiddal (TMZ) végzett kemoterápiát az infúzió előtti biztonsági látogatás időpontjában.
6. A várható élettartam kevesebb, mint 3 hónap
7. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1

9. Megfelelő szervfunkcióval rendelkező résztvevők a következő mérések szerint:

• A fehérvérsejtszám legalább 2500/mm^3; vérlemezkék 100 000/mm^3 vagy annál nagyobb, hemoglobin 9,0 g/dl vagy nagyobb; transzfúzió vagy növekedési faktor támogatás nélkül
• AST, ALT, GGT, LDH, alkalikus foszfatáz a normál felső határának 2,5-szeresén belül, és az összbilirubin 2,0 mg/dl vagy annál kisebb
• A szérum kreatininszintje a normálérték felső határának 1,5-szerese vagy azzal egyenlő
• A PT és PTT véralvadási teszteknek a normál határokon belül kell lenniük, kivéve, ha a beteg terápiásan antikoaguláns kezelésben részesült korábbi vénás trombózis miatt.
• Megfelelő szívműködés (nagyobb, mint EF 55%) 10. Adjon önkéntes, tájékozott beleegyezést a vizsgálati kezeléshez. 11. A reproduktív képességű női alanyoknak bele kell állniuk egy megbízható fogamzásgátlási módszer használatába.

Kizárási kritériumok 1. lépés:

• Terhes vagy szoptató, szaporodóképes női alanyok. A vizsgálatban részt vevő, reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük az 1. lépés alkalmasságának megerősítése részeként.
• Kontrollálatlan aktív fertőzés.
• Aktív vagy látens krónikus hepatitis B [kimutatható hepatitis B felületi antigén (HBsAg)] vagy aktív hepatitis C (pozitív szerológiai [HCV Ab]) fertőzés.
• HIV fertőzés.
• Korábbi kezelés bármilyen génterápiás termékkel.
• Ismert alkohol- vagy tiltott kábítószer-függőség.
• A vizsgálati termék segédanyagaival (humán szérumalbumin, DMSO és Dextran 40) szembeni allergia vagy túlérzékenység anamnézisében

Kizárási kritérium 2. lépés:

• Terhes vagy szoptató, szaporodóképes női alanyok. A vizsgálatban részt vevő, reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a CART-EGFRvIII sejtinfúziót megelőző két héten belül. Ennek a kezelésnek a biztonságossága születendő gyermekeknél nem ismert.
• Kontrollálatlan aktív fertőzés.
• Immunszuppresszív szerek, például ciklosporin, MMF, takrolimusz vagy rapamicin alkalmazása a 2. lépésben való részvételt követő 4 héten belül.
• Kortikoszteroid (dexametazon legfeljebb 4 mg/nap) minimális dózisa megengedett. Az inhalációs szteroidok közelmúltbeli vagy jelenlegi alkalmazása nem kizáró ok.
• Korábbi kezelés bármilyen génterápiás termékkel.
• Az alanyok vagy orvosaik az alábbi egyidejű kezelések vagy gyógyszerek bármelyikének alkalmazását várják, beleértve: a. Sugársebészet (kivéve a Standard of Care-t A frakcionált külső sugárterápia a 2. kohorsz protokoll-rendjének része) b. Kemoterápia (kivéve a Standard of Care Temozolomide terápiát a 2. kohorszban) c. Interferon (pl. Intron-A®) d. Allergia deszenzitizáló injekciók e. Bármilyen folyamatban lévő vizsgált terápiás gyógyszer. f. Bevacizumab

• Azok a résztvevők, akiknek másik rákdiagnózisuk van, és a kórelőzményben zsigeri áttétek szerepeltek a belépés előtti értékelés idején. A következő diagnózisok példák, amelyek megengedettek:

  • a bőr laphámsejtes rákja ismert áttét nélkül
  • a bőr bazális sejtrákja ismert áttét nélkül
  • emlő karcinóma in situ (DCIS vagy LCIS)
  • méhnyak in situ karcinóma
  • prosztatarák, csak a PSA kiújulásával
  • minden olyan rák, amely az elmúlt három (3) évben nem igényelt szisztémás terápiát (a hormonterápián kívül).
• Bármilyen ellenőrizetlen aktív egészségügyi rendellenesség, amely kizárja a vázolt részvételt.
• Instabil angina és/vagy szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül
• Ismert alkohol- vagy tiltott kábítószer-függőség.
• A vizsgálati termék segédanyagaival (humán szérumalbumin, DMSO és Dextran 40) szembeni allergia vagy túlérzékenység anamnézisében