Autologe T-Zellen, die bei Patienten mit EGFRVIII-positivem Glioblastom mit einem chimären Antigenrezeptor zu EGFRVIII umgeleitet wurden

Einschlusskriterien:

• Pathologische Kriterien: Glioblastom (GBM), das durch pathologische Überprüfung des chirurgisch resezierten Gewebes histologisch bestätigt wird.
• Tumorzellen aus reseziertem Gewebe müssen für den EGFRvIII-Test verfügbar sein. Patienten, die zuvor mit einer EGFRvIII-gerichteten Therapie behandelt wurden und erneut aufgetreten sind, müssen eine nach ihrem erneuten Auftreten entnommene Tumorprobe für den EGFRvIII-Test zur Verfügung haben.
• Alter über 18 Jahre.
• Wenn der Patient Dexamethason erhält, muss die erwartete Dosis für mindestens 5 Tage vor der Apherese 4 mg/Tag oder weniger betragen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 Dokumentiert negatives Serum-HCG für weibliche Patienten im gebärfähigen Alter.

• Teilnehmer mit angemessener Organfunktion gemessen an:

  • Weißes Blutbild größer oder gleich 2500/mm^3; Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mm^3, Hämoglobin größer oder gleich 9,0 g/dL; ohne Transfusions- oder Wachstumsfaktorunterstützung
  • AST, ALT, GGT, LDH, alkalische Phosphatase innerhalb des 2,5-fachen der oberen Normgrenze und Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dL
  • Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
  • Gerinnungstests PT und PTT müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen, es sei denn, der Patient wurde wegen einer vorangegangenen Venenthrombose therapeutisch antikoaguliert.
• Bereitstellen einer freiwilligen Einwilligung nach Aufklärung für Gewebescreening und Apherese

Einschlusskriterien Schritt 2:

1. Der Proband erfüllte alle Eignungskriterien von Schritt 1.
2. Tumorzellen wurden positiv auf EGFRvIII-Expression getestet (mittels RT-PCR, Sequenzierung der nächsten Generation oder Immunhistochemie) und ein CART EGFRvIII-Produkt wurde hergestellt und formuliert. Patienten, die zuvor mit einer zielgerichteten EGFRvIII-Therapie behandelt wurden und erneut aufgetreten sind, kommen nur in Frage, wenn eine nach ihrem erneuten Auftreten entnommene Tumorprobe positiv auf EGFRvIII getestet wurde.

3. Krankheitsstadium:

   • Kohorte 1: Patienten mit erstem Rückfall eines zuvor diagnostizierten primären Glioblastoms. Ein Rezidiv kann allein durch bildgebende und klinische Kriterien festgestellt werden.
   • Kohorte 2: Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom mit einer Resektion von weniger als 95 % oder größer oder gleich 1 cm^3 Resterkrankung im postoperativen MRT (typischerweise am postoperativen Tag 1).
4. Wenn der Patient Dexamethason erhält, darf die Dosis vor der CART-EGFRvIII-Infusion 4 mg/Tag oder weniger betragen.
5. Es wird erwartet, dass alle Patienten in Kohorte 2 zum Zeitpunkt des Sicherheitsbesuchs vor der Infusion die standardmäßige externe Bestrahlung und Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) abgeschlossen haben.
6. Lebenserwartung weniger als 3 Monate
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

9. Teilnehmer mit angemessener Organfunktion gemessen an:

• Weißes Blutbild größer oder gleich 2500/mm^3; Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mm^3, Hämoglobin größer oder gleich 9,0 g/dL; ohne Transfusions- oder Wachstumsfaktorunterstützung
• AST, ALT, GGT, LDH, alkalische Phosphatase innerhalb des 2,5-fachen der oberen Normgrenze und Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dL
• Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
• Gerinnungstests PT und PTT müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen, es sei denn, der Patient wurde wegen einer vorangegangenen Venenthrombose therapeutisch antikoaguliert.
• Angemessene Herzfunktion (größer als EF 55 %) 10. Bieten Sie eine freiwillige informierte Zustimmung zur Studienbehandlung an. 11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einer zuverlässigen Verhütungsmethode zustimmen.

Ausschlusskriterien Schritt 1:

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen. Weibliche Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest als Teil der Eignungsbestätigung für Schritt 1 haben.
• Unkontrollierte aktive Infektion.
• Aktive oder latente chronische Hepatitis B [nachweisbares Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg)] oder aktive Hepatitis C (positive Serologie [HCV-Ab])-Infektion.
• HIV infektion.
• Vorherige Behandlung mit Gentherapieprodukten.
• Bekannte Abhängigkeit von Alkohol oder illegalen Drogen.
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe des Studienprodukts (humanes Serumalbumin, DMSO und Dextran 40)

Ausschlusskriterien Schritt 2:

• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen. Weibliche Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von zwei Wochen vor der Infusion von CART-EGFRvIII-Zellen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Die Sicherheit dieser Therapie bei ungeborenen Kindern ist nicht bekannt.
• Unkontrollierte aktive Infektion.
• Verwendung von Immunsuppressiva wie Cyclosporin, MMF, Tacrolimus oder Rapamycin innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung in Schritt 2.
• Eine minimale Kortikosteroiddosis (Dexamethason bis zu 4 mg/Tag) ist zulässig. Die kürzliche oder aktuelle Verwendung von inhalativen Steroiden ist kein Ausschlusskriterium.
• Vorherige Behandlung mit Gentherapieprodukten.
• Die Probanden oder ihre Ärzte erwarten die Anwendung einer der folgenden gleichzeitigen Behandlungen oder Medikamente, einschließlich: a. Radiochirurgie (mit Ausnahme der standardmäßigen fraktionierten externen Strahlentherapie, die Teil des Behandlungsprotokolls in Kohorte 2 ist) b. Chemotherapie (mit Ausnahme der Standardbehandlung Temozolomid-Therapie in Kohorte 2) c. Interferon (zB. Intron-A®) d. Allergie-Desensibilisierungsinjektionen e. Alle laufenden therapeutischen Prüfmedikamente. f. Bevacizumab

• Teilnehmer mit einer anderen Krebsdiagnose und einer Vorgeschichte von viszeralen Metastasen zum Zeitpunkt der Voruntersuchung. Die folgenden Diagnosen sind Beispiele, die zugelassen werden:

  • Plattenepithelkarzinom der Haut ohne bekannte Metastasierung
  • Basalzellkrebs der Haut ohne bekannte Metastasierung
  • Carcinoma in situ der Brust (DCIS oder LCIS)
  • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  • Prostatakrebs mit nur PSA-Rezidiv
  • jeder Krebs, der in den letzten drei (3) Jahren keine systemische Therapie (außer Hormontherapien) erfordert hat.
• Jede unkontrollierte aktive medizinische Störung, die eine Teilnahme wie beschrieben ausschließen würde.
• Instabile Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
• Bekannte Abhängigkeit von Alkohol oder illegalen Drogen.
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe des Studienprodukts (humanes Serumalbumin, DMSO und Dextran 40)