Аутологичные Т-клетки, перенаправленные на EGFRVIII с помощью химерного антигенного рецептора у пациентов с глиобластомой EGFRVIII+

Критерии включения:

• Патологические критерии: глиобластома (GBM), которая гистологически подтверждена гистологическим обзором хирургически резецированной ткани.
• Опухолевые клетки из резецированной ткани должны быть доступны для тестирования EGFRvIII. Пациенты, которые ранее получали терапию, нацеленную на EGFRvIII, и у которых возник рецидив, должны иметь образец опухоли, полученный после их рецидива, доступный для тестирования EGFRvIII.
• Возраст старше 18 лет.
• Если пациент принимает дексаметазон, ожидаемая доза должна составлять 4 мг/день или менее в течение как минимум 5 дней до афереза.
• Статус ECOG 0 или 1 Документально отрицательный уровень ХГЧ в сыворотке у пациенток детородного возраста.

• Участники с адекватной функцией органов, измеренной по:

  • Количество лейкоцитов больше или равно 2500/мм^3; тромбоциты более или равные 100 000/мм^3, гемоглобин более или равные 9,0 г/дл; без трансфузии или поддержки факторами роста
  • АСТ, АЛТ, ГГТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза в пределах 2,5-кратного верхнего предела нормы и общий билирубин менее или равный 2,0 мг/дл
  • Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 x верхний предел нормы
  • Тесты коагуляции PT и PTT должны быть в пределах нормы, если только пациент не получал терапевтические антикоагулянты по поводу предшествующего венозного тромбоза.
• Дать добровольное информированное согласие на скрининг тканей и аферез

Критерии включения Шаг 2:

1. Субъект соответствовал всем критериям приемлемости для этапа 1.
2. Опухолевые клетки дали положительный результат на экспрессию EGFRvIII (с помощью RT-PCR, секвенирования нового поколения или иммуногистохимии), и был изготовлен и сформулирован продукт CART EGFRvIII. Пациенты, которые ранее получали терапию, нацеленную на EGFRvIII, и у которых возник рецидив, имеют право на участие только в том случае, если образец опухоли, полученный после их рецидива, дал положительный результат на EGFRvIII.

3. Стадия болезни:

   • Когорта 1: пациенты с первым рецидивом ранее диагностированной первичной глиобластомы. Рецидив может быть определен только с помощью визуализации и клинических критериев.
   • Когорта 2: пациенты с недавно диагностированной глиобластомой с резекцией менее 95% или более или равным 1 см ^ 3 остаточного заболевания на послеоперационной МРТ (обычно послеоперационный день 1).
4. Если пациент находится на дексаметазоне, доза должна составлять 4 мг/день или менее до инфузии CART-EGFRvIII.
5. Ожидается, что все пациенты в когорте 2 пройдут стандартную дистанционную лучевую терапию и химиотерапию темозоломидом (ТМЗ) во время визита по безопасности перед инфузией.
6. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев
7. Статус производительности ECOG 0 или 1

9. Участники с адекватной функцией органов, измеренной по:

• Количество лейкоцитов больше или равно 2500/мм^3; тромбоциты более или равные 100 000/мм^3, гемоглобин более или равные 9,0 г/дл; без трансфузии или поддержки факторами роста
• АСТ, АЛТ, ГГТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза в пределах 2,5-кратного верхнего предела нормы и общий билирубин менее или равный 2,0 мг/дл
• Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 x верхний предел нормы
• Тесты коагуляции PT и PTT должны быть в пределах нормы, если только пациент не получал терапевтические антикоагулянты по поводу предшествующего венозного тромбоза.
• Адекватная сердечная функция (ФВ более 55%) 10. Дать добровольное информированное согласие на исследуемое лечение. 11. Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование надежного метода контрацепции.

Критерии исключения Шаг 1:

• Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом, беременные или кормящие грудью. Женщины-участницы исследования с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в рамках подтверждения права на участие в Шаге 1.
• Неконтролируемая активная инфекция.
• Инфицирование активным или латентным хроническим гепатитом В [определяемый поверхностный антиген гепатита В (HBsAg)] или активным гепатитом С (позитивная серология [HCV Ab]).
• ВИЧ-инфекция.
• Предшествующее лечение любыми препаратами генной терапии.
• Известное пристрастие к алкоголю или запрещенным наркотикам.
• Наличие в анамнезе аллергии или гиперчувствительности к вспомогательным веществам исследуемого продукта (человеческий сывороточный альбумин, ДМСО и декстран 40)

Критерии исключения Шаг 2:

• Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом, беременные или кормящие грудью. Женщины-участницы исследования с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение двух недель до инфузии клеток CART-EGFRvIII. Безопасность этой терапии для нерожденных детей неизвестна.
• Неконтролируемая активная инфекция.
• Использование иммунодепрессантов, таких как циклоспорин, ММФ, такролимус или рапамицин, в течение 4 недель после регистрации на этапе 2.
• Разрешена минимальная доза кортикостероида (дексаметазон до 4 мг/сут). Недавнее или текущее использование ингаляционных стероидов не является исключением.
• Предшествующее лечение любыми препаратами генной терапии.
• Субъекты или их врачи предполагают использование любого из следующего одновременного лечения или лекарств, включая: a. Радиохирургия (за исключением стандарта лечения, фракционированная наружная лучевая терапия является частью протокола лечения в когорте 2) b. Химиотерапия (за исключением стандартной терапии темозоломидом в когорте 2) c. интерферон (например, Интрон-А®) d. Инъекции для снижения чувствительности к аллергии e. Любые текущие исследуемые терапевтические препараты. ф. бевацизумаб

• Участники, у которых есть другой диагноз рака с историей висцеральных метастазов во время предварительной оценки. Следующие диагнозы являются примерами, которые будут разрешены:

  • плоскоклеточный рак кожи без известных метастазов
  • базально-клеточный рак кожи без известных метастазов
  • карцинома молочной железы in situ (DCIS или LCIS)
  • карцинома in situ шейки матки
  • рак предстательной железы с рецидивом только ПСА
  • любой рак, который не требовал системной терапии (кроме гормональной терапии) в течение последних трех (3) лет.
• Любое неконтролируемое активное медицинское расстройство, препятствующее участию, как указано выше.
• Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
• Известное пристрастие к алкоголю или запрещенным наркотикам.
• Наличие в анамнезе аллергии или гиперчувствительности к вспомогательным веществам исследуемого продукта (человеческий сывороточный альбумин, ДМСО и декстран 40)