Cellule T autologhe reindirizzate a EGFRVIII-con un recettore per l'antigene chimerico in pazienti con EGFRVIII+ Glioblastoma

Criterio di inclusione:

• Criteri patologici: Glioblastoma (GBM) istologicamente confermato dall'esame patologico del tessuto asportato chirurgicamente.
• Le cellule tumorali del tessuto resecato devono essere disponibili per il test EGFRvIII. I pazienti che sono stati precedentemente trattati con una terapia mirata all'EGFRvIII e hanno avuto una recidiva devono disporre di un campione tumorale ottenuto dopo la loro recidiva disponibile per il test dell'EGFRvIII.
• Età maggiore di 18 anni.
• Se il paziente è in trattamento con desametasone, la dose prevista deve essere di 4 mg/die o meno per almeno 5 giorni prima dell'aferesi.
• Performance status ECOG di 0 o 1 HCG sierico negativo documentato per le pazienti di sesso femminile in età fertile.

• Partecipanti con un'adeguata funzionalità d'organo misurata da:

  • Conta dei globuli bianchi maggiore o uguale a 2500/mm^3; piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm^3, emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL; senza trasfusione o supporto del fattore di crescita
  • AST, ALT, GGT, LDH, fosfatasi alcalina entro 2,5 volte il limite normale superiore e bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dL
  • Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma
  • I test di coagulazione PT e PTT devono rientrare nei limiti normali, a meno che il paziente non sia stato terapeuticamente anticoagulato per pregressa trombosi venosa.
• Fornire il consenso informato volontario per lo screening dei tessuti e l'aferesi

Criteri di inclusione Fase 2:

1. Il soggetto ha soddisfatto tutti i criteri di idoneità del passaggio 1.
2. Le cellule tumorali risultano positive per l'espressione di EGFRvIII (tramite RT-PCR, sequenziamento di nuova generazione o immunoistochimica) ed è stato fabbricato e formulato un prodotto CART EGFRvIII. I pazienti che sono stati precedentemente trattati con una terapia mirata all'EGFRvIII e hanno avuto una recidiva sono idonei solo se un campione tumorale ottenuto dopo la loro recidiva risulta positivo per EGFRvIII.

3. Stadio della malattia:

   • Coorte 1: pazienti con prima recidiva di glioblastoma primario precedentemente diagnosticato. La recidiva può essere determinata solo dall'imaging e dai criteri clinici.
   • Coorte 2: Pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi con una resezione inferiore al 95% o maggiore o uguale a 1 cm^3 di malattia residua alla risonanza magnetica post-operatoria (tipicamente giorno 1 post-operatorio).
4. Se il paziente è in trattamento con desametasone, la dose deve essere pari o inferiore a 4 mg/die prima dell'infusione di CART-EGFRvIII.
5. Si prevede che tutti i pazienti della Coorte 2 avranno completato la radioterapia a fasci esterni standard e la chemioterapia con temozolomide (TMZ) al momento della visita di sicurezza pre-infusione.
6. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi
7. Performance status ECOG di 0 o 1

9. Partecipanti con un'adeguata funzionalità degli organi misurata da:

• Conta dei globuli bianchi maggiore o uguale a 2500/mm^3; piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm^3, emoglobina maggiore o uguale a 9,0 g/dL; senza trasfusione o supporto del fattore di crescita
• AST, ALT, GGT, LDH, fosfatasi alcalina entro 2,5 volte il limite normale superiore e bilirubina totale inferiore o uguale a 2,0 mg/dL
• Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma
• I test di coagulazione PT e PTT devono rientrare nei limiti normali, a meno che il paziente non sia stato terapeuticamente anticoagulato per pregressa trombosi venosa.
• Adeguata funzione cardiaca (maggiore di FE 55%) 10. Fornire il consenso informato volontario per il trattamento in studio. 11. I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile.

Criteri di esclusione Fase 1:

• Soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo in gravidanza o in allattamento. Le partecipanti allo studio di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo come parte della conferma di idoneità al passaggio 1.
• Infezione attiva incontrollata.
• Infezione da epatite B cronica attiva o latente [antigene di superficie dell'epatite B rilevabile (HBsAg)] o infezione da epatite C attiva (sierologia positiva [HCV Ab]).
• Infezione da HIV.
• Precedente trattamento con qualsiasi prodotto di terapia genica.
• Dipendenza nota da alcol o droghe illecite.
• Anamnesi di allergia o ipersensibilità agli eccipienti del prodotto in studio (albumina sierica umana, DMSO e Dextran 40)

Criteri di esclusione Fase 2:

• Soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo in gravidanza o in allattamento. Le partecipanti allo studio di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro due settimane prima dell'infusione di cellule CART-EGFRvIII. La sicurezza di questa terapia sui bambini non ancora nati non è nota.
• Infezione attiva incontrollata.
• Uso di agenti immunosoppressori come ciclosporina, MMF, tacrolimus o rapamicina entro 4 settimane dall'arruolamento al passaggio 2.
• È consentita una dose minima di corticosteroidi (desametasone fino a 4 mg/die). L'uso recente o attuale di steroidi per via inalatoria non è esclusivo.
• Precedente trattamento con qualsiasi prodotto di terapia genica.
• I soggetti oi loro medici prevedono l'uso di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti o farmaci concomitanti, tra cui: a. Radiochirurgia (ad eccezione dello standard di cura, la radioterapia esterna frazionata fa parte del regime del protocollo nella coorte 2) b. Chemioterapia (ad eccezione della terapia standard con temozolomide nella coorte 2) c. Interferone (ad es. Intron-A®) d. Iniezioni di desensibilizzazione allergica e. Qualsiasi farmaco terapeutico sperimentale in corso. f. Bevacizumab

• - Partecipanti che hanno un'altra diagnosi di cancro con storia di metastasi viscerali al momento della valutazione pre-ingresso. Le seguenti diagnosi sono esempi consentiti:

  • carcinoma a cellule squamose della pelle senza metastasi note
  • carcinoma basocellulare della pelle senza metastasi note
  • carcinoma in situ della mammella (DCIS o LCIS)
  • carcinoma in situ della cervice
  • cancro alla prostata con solo recidiva di PSA
  • qualsiasi cancro che non ha richiesto una terapia sistemica (diversa dalle terapie ormonali) negli ultimi tre (3) anni.
• Qualsiasi disturbo medico attivo incontrollato che precluderebbe la partecipazione come indicato.
• Angina instabile e/o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
• Dipendenza nota da alcol o droghe illecite.
• Anamnesi di allergia o ipersensibilità agli eccipienti del prodotto in studio (albumina sierica umana, DMSO e Dextran 40)