Az AC0010 biztonságossága, tolerálhatósága, farmakokinetikája és daganatellenes hatása előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban
2016. november 21. frissítette: Li Zhang, Sun Yat-sen University
Az AC0010 biztonságossága, tolerálhatósága, farmakokinetikája és daganatellenes aktivitása előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, akiknél az epidermális növekedési faktor receptor tirozin kináz gátló szerrel végzett korábbi kezelés során előrehaladott
Az AC0010 Maleate Capsules egy új, irreverzibilis, epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutáció szelektív tirozin kináz gátló. Célja az EGFR mutációval vagy T790M gyógyszerrezisztens mutációval rendelkező, előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőrákos betegek.
A molekuláris mechanizmus: a sejt EGFR-RTKs ATP kötőhelyének irreverzibilis kombinálásával szelektíven elnyomja az EGFR tirozin kináz foszforiláció aktivitását, blokkolja az EGFR jelátviteli rendszerét, és lezárja a ras/raf/MAPK downstream funkcióját.
végül blokkolja a tumorsejtek növekedését EGFR indukcióval, és elősegíti az apoptózist.
Az AC0010 maleát kapszula három karakterből áll: 1. Irreverzibilis kombináció az EGFR-rel; 2. Hatékonyan elnyomja az EGFR mutáns tumorsejtet, és nincs szuppressziója a vad típusú EGFR sejtekkel szemben; 3. Hatékonyan gátolja az EGFR T790M gyógyszerrezisztens mutációs tumorsejtet.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
Ez a vizsgálat olyan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeket kezel, akik már részesültek legalább egy specifikus rákellenes kezelésben, de a daganat a kezelést követően újra növekedni kezdett. Ez az első alkalom, hogy ezt a gyógyszert betegeknél alkalmazzák vagy tesztelik, és így segít megérteni, milyen típusú mellékhatások fordulhatnak elő a gyógyszeres kezelés során, mérni fogja a szervezetben lévő gyógyszerszinteket, és mérni fogja a rákellenes tevékenység. Ezen információk együttes felhasználásával kerül kiválasztásra ennek a gyógyszernek a legjobb adagja a további klinikai vizsgálatok során.
Ez a tanulmány egy többközpontú, nyílt, kétlépcsős fázis I. klinikai vizsgálat. Kísérlet, amely magában foglalja az egyszeri és az egymást követő dózisok toleranciakutatását, az egyszeri és egymást követő dózisú farmakokinetikai kutatásokat, az élelmiszerek biológiai hozzáférhetőségének vizsgálatát, a különböző adagolási módszerek feltárását és a klinikai hatékonyság kísérleti értékelését. Az első szakasz egy dóziseszkalációs vizsgálat, módosított Fibonacci módszerekkel. 7 dózisszint van beállítva: 50mg/nap, 100mg/d 200mg/d 350mg/d 550mg/d 850mg/d, illetve 1100mg/d. Mindegyik dózisszintbe három beteget vontak be, a megfigyelt indikátor a dóziskorlátozott toxicitás. Mind a 3 betegnél nem fordult elő DLT, a dózis a következő szintre emelkedett. 1/3 DLT figyelhető meg, további 3 beteget vonnak be a szintbe, ha nem figyelhető meg DLT, akkor a dózis a következő szintre emelkedik, ha a DLT ismét jelentkezik, az eszkaláció leáll. 2/3 DLT figyelhető meg, az eszkaláció leáll. Ezzel a módszerrel a II. fázis javasolt dózisszintje érhető el. A második szakasz egy többközpontú, nyílt elrendezésű, egykarú, egymást követő dózisú klinikai vizsgálat, amely az első szakaszban megszerzett adagolási szint és módszer alapján történik, a további biztonságosság értékelésére és a klinikai hatékonyság előzetes értékelésére.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Várható)
100
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, Kína, 510060
- Toborzás
- Sun Yat-sen University Cancer Center
-
Kapcsolatba lépni:
- Yuxiang Ma, MD
- Telefonszám: 86-020-87343894
- E-mail: mayx@sysucc.org.cn
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év (Felnőtt, Idősebb felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Tanulmányozható nemek
Összes
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Bármelyik nemű betegek, 18 évtől 70 éves korig.
- Szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott, recidiváló NSCLC.
- Legalább egy CT-vel vagy MRI-vel mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint.
- Dokumentált bizonyítékok bármely aktiváló EGFR-mutációra a tumorszövetben.
- Az Avitinib adagolását követő 28 napon belül biopszián esnek át vagy képesek átesni az elsődleges vagy metasztatikus daganatszövetből, és rendelkezésre állnak a szövetek, amelyeket a központi laborba küldhetnek további genetikai profilalkotás céljából, különös tekintettel a T790M állapotára.
- A várható élettartam legalább 3 hónap.
- ECOG teljesítmény állapota 0 és 1 között.
- A szív, a tüdő, a máj és a vese megfelelő hematológiai és élettani funkciói a D függelékben megadott meghatározások szerint.
- A betegség progressziója legalább egy, jelenleg forgalomban lévő EGFR TKI terápiával végzett kezelés alatt legalább 30 napig (pl. Erlotinib, vagy Gefitinib, vagy Afatinib) közbenső kezeléssel a legutóbbi EGFR TKI kezelés után. Az EGFR TKI (Erlotinib vagy Gefitinib) kimosódási ideje legalább 7 nap. Az irreverzibilis EGFR-gátló (afatinib) és a kemoterápia kiürülési ideje legalább 14 nap.
- A korábbi EGFR-inhibitor-kezeléshez kapcsolódó bármely toxicitásnak 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie.
- Tünetmentes agyi metasztázisban vagy gyógyszerrel kontrollálható agyi metasztázisban szenvedő NSCLC betegek.
- Aláírt beleegyezés a Független Etikai Bizottság által jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyező űrlapon, mielőtt bármilyen vizsgálatra vonatkozó értékelést végezne.
Kizárási kritériumok:
- Nincs patológiai megerősítés
- Korábbi EGFR-gátló kezeléssel összefüggő intersticiális tüdőbetegség anamnézisében.
- Tünetekkel járó agyi metasztázisok vagy ellenőrizhetetlen vagy instabil agyi áttétek.
- Pozitív HCV vagy HIV antitestekre.
- Tiltott gyógyszerekkel végzett kezelés (pl. egyidejű rákellenes kezelés, beleértve egyéb kemoterápiát, sugár-, hormon- vagy immunterápiát) ≤14 nappal az Avitinb-kezelés előtt.
- Klinikailag szignifikáns kóros 12 elvezetéses EKG, QT-intervallum Fridericia módszerével korrigált (QTcF) >450 msec (férfiak) vagy >470 msec (nők).
- Hosszú QT-szindróma a családban.
- Kezelés bármely 1. és 2. kategóriájú gyógyszerrel (lásd: https://www.crediblemeds.org/ vagy www.qtdrug.org).
- Bármilyen súlyos vagy instabil, a klinikai vizsgálattal össze nem egyeztethető egyidejű szisztémás rendellenesség jelenléte (pl. kábítószerrel való visszaélés, kontrollálatlan pszichiátriai állapot, kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve az aktív fertőzést, artériás trombózis és tüneti tüdőembólia).
- Bármilyen egyéb ok, amely miatt a vizsgáló figyelembe veszi a pácienst, nem vehet részt a vizsgálatban.
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: AC0010
avitinib-kezelésben részesülő betegek Qd, különböző adagolási szakaszokban
|
A betegek az avitinibet szájon át naponta egyszer, eltérő dózisban szedik
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az AC0010 biztonsága, tolerálhatósága és ORR
Időkeret: A nemkívánatos eseményeket a kiindulási értéktől számítva az utolsó adag beadását követő 28 napig gyűjtik össze
|
A nemkívánatos események száma és súlyossága, az esetjelentés űrlapon rögzített száma és súlyossága, az életjelek, a laboratóriumi változók, a fizikális vizsgálat, az elektrokardiogram, a szemészeti vizsgálatok, a RECIST1.1 és az NCI CTCAE v4.03 alapján értékelve.
|
A nemkívánatos eseményeket a kiindulási értéktől számítva az utolsó adag beadását követő 28 napig gyűjtik össze
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az egyszeri dózisú AC0010 plazmakoncentrációi és farmakokinetikai paraméterei
Időkeret: Vérmintákat vesznek minden egyes alanytól előre meghatározott időpontokban a vizsgálat első adagja után, az 1., 4. napon (dózis előtt, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 órával azután dózis)
|
Az AC0010 és a 4 metabolitok plazmakoncentrációi és farmakokinetikai paraméterei egyszeri adagolást követően gyors adagolást követően D1-ben és tápláláskor D4-ben (Cmax, tmax, AUC, terminális sebességi állandó, clearance, felezési idő, megoszlási térfogat és átlagos rezisztenciaidő)
|
Vérmintákat vesznek minden egyes alanytól előre meghatározott időpontokban a vizsgálat első adagja után, az 1., 4. napon (dózis előtt, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 órával azután dózis)
|
|
Többszörös dózis plazmakoncentrációi és farmakokinetikai paraméterei AC0010
Időkeret: Minden egyes alanytól vérmintát vesznek az előre meghatározott időpontokban a többszörös adagolási ciklus során (1. ciklus az adagolás előtt, 1., 8., 15. és 22. nap. D28 – adagolás előtti, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 órával az adagolás után)
|
Az AC0010 és 4 metabolit plazmakoncentrációja és farmakokinetikai paraméterei többszöri adagolást követően (steady state Cmax, tmax, Cmin AUC, clearance, akkumulációs arány és időfüggőség)
|
Minden egyes alanytól vérmintát vesznek az előre meghatározott időpontokban a többszörös adagolási ciklus során (1. ciklus az adagolás előtt, 1., 8., 15. és 22. nap. D28 – adagolás előtti, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 órával az adagolás után)
|
|
Az AC0010 hatékonysága
Időkeret: CT vagy MRI a szűréskor és 4-8 hetente (többszöri adagolás első adagjától) a betegség progressziójáig vagy a vizsgálatból való kivonásig, várható átlagos 6 hónap
|
A tumorválasz értékelése, a válasz időtartama, a daganat zsugorodása, a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés a RECIST 1.1 szerint
|
CT vagy MRI a szűréskor és 4-8 hetente (többszöri adagolás első adagjától) a betegség progressziójáig vagy a vizsgálatból való kivonásig, várható átlagos 6 hónap
|
|
A táplálék hatása az AC0010 biológiai hozzáférhetőségére
Időkeret: Vérmintákat vesznek minden egyes alanytól előre meghatározott időpontokban a vizsgálat első dózisa után a 4. napon (dózis előtt, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 órával az adagolás után)
|
Vérmintákat vesznek minden egyes alanytól előre meghatározott időpontokban a vizsgálat első dózisa után a 4. napon (dózis előtt, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 órával az adagolás után)
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
2014. szeptember 1.
Elsődleges befejezés (Várható)
2017. június 1.
A tanulmány befejezése (Várható)
2017. december 1.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2014. október 19.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2014. október 22.
Első közzététel (Becslés)
2014. október 24.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
2016. november 23.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2016. november 21.
Utolsó ellenőrzés
2016. november 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- AC0010-phaseI
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .