Безопасность, переносимость, фармакокинетика и противоопухолевое действие AC0010 при распространенном немелкоклеточном раке легкого
21 ноября 2016 г. обновлено: Li Zhang, Sun Yat-sen University
Безопасность, переносимость, фармакокинетика и противоопухолевая активность AC0010 у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, у которых прогрессировало предшествующее лечение агентом-ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста
Капсулы малеата AC0010 представляют собой новый необратимый ингибитор тирозинкиназы, селективный к мутациям рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Предназначен для пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR или лекарственно-устойчивой мутацией T790M.
Молекулярный механизм: за счет необратимого объединения АТФ-связывающего сайта EGFR-RTKs клетки избирательно подавляют активность фосфорилирования тирозинкиназы EGFR, блокируют систему передачи сигнала EGFR и закрывают функцию ras/raf/MAPK ниже по течению.
наконец, блокируют рост опухолевых клеток за счет индукции EGFR и способствуют апоптозу.
Капсулы малеата AC0010 имеют три характеристики: 1. Необратимая комбинация с EGFR; 2. Эффективное подавление мутантных опухолевых клеток EGFR и отсутствие подавления клеток EGFR дикого типа; 3. Эффективное подавление опухолевых клеток с лекарственной устойчивостью EGFR T790M.
Обзор исследования
Подробное описание
В этом исследовании будут лечить пациентов с распространенным НМРЛ, которые уже прошли по крайней мере один курс специфического противоракового лечения, но опухоль начала расти после этого лечения. Это первый раз, когда этот препарат используется или тестируется на пациентах, и поэтому он поможет понять, какие побочные эффекты могут возникнуть при лечении препаратом, он будет измерять уровни препарата в организме, он также будет измерять противораковая активность. Путем совместного использования этих фрагментов информации будет выбрана наилучшая доза этого препарата для использования в дальнейших клинических испытаниях.
Это исследование представляет собой многоцентровое открытое двухэтапное клиническое исследование I фазы. Испытания, включая исследования переносимости однократной и последовательной доз, фармакокинетические исследования однократной и последовательной доз, исследование биодоступности пищевых продуктов, исследование различных методов дозирования и предварительную оценку клинической эффективности. Первый этап – исследование увеличения дозы с использованием модифицированных методов Фибоначчи. Установлено 7 уровней дозы, соответственно 50 мг/сут 100 мг/сут 200 мг/сут 350 мг/сут 550 мг/сут 850 мг/сут и 1100 мг/сут. Для каждого уровня дозы зачислено по три пациента, наблюдаемым показателем является дозозависимая токсичность. У всех 3 пациентов не было DLT, дозу повышали до следующего уровня. Наблюдается 1/3 DLT, еще 3 пациента зачисляются на уровень, если DLT не наблюдается, доза повышается до следующего уровня, если DLT возникает снова, эскалация прекращается. Наблюдается 2/3 DLT, эскалация прекращается. С помощью этого метода будет получен рекомендуемый уровень дозы фазы II. Второй этап представляет собой многоцентровое открытое клиническое исследование с последовательными дозами в одной группе, основанное на уровне дозирования и методе, полученных на первом этапе, для дальнейшей оценки безопасности и предварительной оценки клинической эффективности.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Ожидаемый)
100
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, Китай, 510060
- Рекрутинг
- Sun Yat-sen University Cancer Center
-
Контакт:
- Yuxiang Ma, MD
- Номер телефона: 86-020-87343894
- Электронная почта: mayx@sysucc.org.cn
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Пациенты обоего пола в возрасте от 18 лет до 70 лет.
- Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или нерезектабельный местно-распространенный рецидивирующий НМРЛ.
- По крайней мере, одно заболевание, поддающееся измерению с помощью КТ или МРТ, в соответствии с версией RECIST 1.1.
- Документированные доказательства любой активирующей мутации EGFR в опухолевой ткани.
- Прошли или могут пройти биопсию первичной или метастатической опухолевой ткани в течение 28 дней после приема авитиниба, и у вас есть ткань, доступная для отправки в центральную лабораторию для дальнейшего генетического профилирования, особенно статуса T790M.
- Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
- Состояние производительности ECOG от 0 до 1.
- Адекватные гематологические и физиологические функции сердца, легких, печени и почек согласно определениям, данным в Приложении D.
- Прогрессирование заболевания, по крайней мере, после одного сеанса лечения имеющейся на рынке терапией ИТК EGFR в течение не менее 30 дней (например, эрлотиниб, или гефитиниб, или афатиниб) с промежуточным лечением после последней терапии ИТК EGFR. Период вымывания для ИТК EGFR (эрлотиниб или гефитиниб) составляет не менее 7 дней. Период вымывания необратимого ингибитора EGFR (афатиниб) и химиотерапии составляет не менее 14 дней.
- Любая токсичность, связанная с предшествующим лечением ингибитором EGFR, должна быть разрешена до степени 1 или ниже.
- Пациенты с НМРЛ с бессимптомными метастазами в головной мозг или метастазами в головной мозг, контролируемыми лекарственными препаратами.
- Подписанное согласие на форму информированного согласия, утвержденную Независимым комитетом по этике, до проведения какой-либо оценки конкретного исследования.
Критерий исключения:
- Нет подтверждения патологии
- История интерстициального заболевания легких, связанного с предшествующей терапией ингибитором EGFR.
- Симптоматические метастазы в головной мозг или неконтролируемые или нестабильные метастазы в головной мозг.
- Положительный результат на антитела к ВГС или ВИЧ.
- Лечение запрещенными препаратами (например, одновременная противораковая терапия, включая другую химиотерапию, лучевую, гормональную или иммунотерапию) ≤14 дней до лечения авитином.
- Клинически значимая аномалия ЭКГ в 12 отведениях, интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF) >450 мс (мужчины) или >470 мс (женщины).
- Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
- Лечение любыми препаратами Категории 1 и 2 (см. https://www.crediblemeds.org/ или www.qtdrug.org).
- Наличие любого серьезного или нестабильного сопутствующего системного расстройства, несовместимого с клиническим исследованием (например, злоупотребление психоактивными веществами, неконтролируемое психическое состояние, неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая активную инфекцию, артериальный тромбоз и симптоматическую легочную эмболию).
- Любые другие причины, по которым исследователь должен рассматривать пациента, не должны участвовать в исследовании.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: AC0010
пациенты, получающие лечение авитинибом Qd, на разных стадиях дозирования
|
пациенты принимают авитиниб перорально один раз в день в разных дозах
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность, переносимость и ЧОО AC0010
Временное ограничение: Нежелательные явления будут собираться от исходного уровня до 28 дней после последней дозы.
|
Оценивали по количеству и тяжести нежелательных явлений, зарегистрированных в форме истории болезни, показателям жизнедеятельности, лабораторным показателям, физикальному обследованию, электрокардиограмме, офтальмологическим исследованиям, RECIST1.1 и NCI CTCAE v4.03.
|
Нежелательные явления будут собираться от исходного уровня до 28 дней после последней дозы.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Концентрации в плазме и фармакокинетические параметры разовой дозы AC0010
Временное ограничение: Образцы крови будут собираться у каждого субъекта в заранее установленное время после первой дозы исследования в день 1, 4 (до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 часов после доза)
|
Плазменные концентрации AC0010 и 4 метаболитов и фармакокинетические параметры после однократной дозы натощак в D1 и после еды в D4 (Cmax, tmax, AUC, конечная скорость, клиренс, период полувыведения, объем распределения и среднее время резистентности)
|
Образцы крови будут собираться у каждого субъекта в заранее установленное время после первой дозы исследования в день 1, 4 (до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 часов после доза)
|
|
Концентрации в плазме и фармакокинетические параметры многократных доз AC0010
Временное ограничение: Образцы крови будут собираться у каждого субъекта в заранее установленное время в течение нескольких циклов дозирования (Цикл 1 — день перед введением 1, 8, 15 и 22. D28 — день перед введением, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 часов после введения дозы)
|
Плазменные концентрации AC0010 и 4 метаболитов и фармакокинетические параметры после многократных доз (равновесное состояние Cmax, tmax, Cmin AUC, клиренс, коэффициент накопления и зависимость от времени)
|
Образцы крови будут собираться у каждого субъекта в заранее установленное время в течение нескольких циклов дозирования (Цикл 1 — день перед введением 1, 8, 15 и 22. D28 — день перед введением, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 часов после введения дозы)
|
|
Эффективность AC0010
Временное ограничение: КТ или МРТ при скрининге и каждые 4-8 недель (от первой дозы многократного приема) до прогрессирования заболевания или выхода из исследования, ожидаемый средний срок 6 месяцев
|
Оценка ответа опухоли, продолжительности ответа, уменьшения размера опухоли, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости согласно оценке RECIST 1.1.
|
КТ или МРТ при скрининге и каждые 4-8 недель (от первой дозы многократного приема) до прогрессирования заболевания или выхода из исследования, ожидаемый средний срок 6 месяцев
|
|
Влияние пищи на биодоступность AC0010
Временное ограничение: Образцы крови будут собираться у каждого субъекта в заранее установленное время после первой дозы исследования на 4-й день (до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 часов после дозы).
|
Образцы крови будут собираться у каждого субъекта в заранее установленное время после первой дозы исследования на 4-й день (до дозы, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 часов после дозы).
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 сентября 2014 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
1 июня 2017 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
1 декабря 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
19 октября 2014 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
22 октября 2014 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
24 октября 2014 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
23 ноября 2016 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
21 ноября 2016 г.
Последняя проверка
1 ноября 2016 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания дыхательных путей
- Новообразования
- Легочные заболевания
- Новообразования по локализации
- Новообразования дыхательных путей
- Грудные новообразования
- Рак, Бронхогенный
- Бронхиальные новообразования
- Новообразования легких
- Карцинома немелкоклеточного легкого
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Ингибиторы протеинкиназы
- Абивертиниб
Другие идентификационные номера исследования
- AC0010-phaseI
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .