Säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och antitumöraktivitet hos AC0010 vid avancerad icke-småcellig lungcancer
21 november 2016 uppdaterad av: Li Zhang, Sun Yat-sen University
Säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och antitumöraktivitet hos AC0010 hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer som utvecklats med tidigare terapi med en epidermal tillväxtfaktorreceptor Tyrosinkinashämmare
AC0010 Maleate Capsules är en ny, irreversibel, epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) mutationsselektiv tyrosinkinashämmare. Riktar sig mot lokala avancerade eller metastaserande icke-småcelliga lungcancerpatienter med EGFR-mutation eller T790M läkemedelsresistent mutation.
Den molekylära mekanismen: genom att irreversibel kombinera EGFR-RTKs ATP-bindningsställe i cellen, undertrycka selektivt aktiviteterna för EGFR-tyrosinkinasfosforylering, blockera signalsignaltransduktionssystemet för EGFR och stänga funktionen av ras/raf/MAPK nedströms.
blockerar till sist tumörcelltillväxten genom EGFR-induktion och främjar apoptos.
AC0010 Maleate Capsules har tre tecken: 1. Irreversibel kombination med EGFR; 2. Effektivt undertrycka EGFR-mutanttumörcellen och har ingen suppression mot EGFR-vildtypsceller; 3. Effektiv undertrycka den EGFR T790M läkemedelsresistenta mutationstumörcellen.
Studieöversikt
Detaljerad beskrivning
Denna studie kommer att behandla patienter med avancerad NSCLC som redan har fått minst en kur av specifik anti-cancerbehandling men tumören har börjat växa igen efter den behandlingen. Detta är första gången som detta läkemedel används eller testas på patienter, så det kommer att hjälpa till att förstå vilken typ av biverkningar som kan uppstå med läkemedelsbehandlingen, det kommer att mäta nivåerna av läkemedel i kroppen, det kommer också att mäta anti-cancer aktivitet. Genom att använda dessa uppgifter tillsammans kommer den bästa dosen av detta läkemedel att användas i ytterligare kliniska prövningar att väljas ut.
Denna studie är en multicenter, öppen, tvåstegs fas I klinisk prövning. Försök inklusive forskning om tolerans för engångsdos och successiv dos, farmakokinetisk forskning för engångsdoser och successiva doser, studie av biotillgänglighet för livsmedel, utforskning av olika doseringsmetoder och preliminär utvärdering av klinisk effekt. Steg ett är en dosökningsstudie med de modifierade Fibonacci-metoderna. 7 dosnivåer är inställda, respektive är 50mg/d 100mg/d 200mg/d 350mg/d 550mg/d 850mg/d respektive 1100mg/d. Tre patienter inkluderas i varje dosnivå, den observerade indikatorn är dosbegränsad toxicitet. Ingen DLT inträffade av alla tre patienterna, dosen eskalerade till nästa nivå. 1/3 DLT observerad, ytterligare 3 patienter registreras i nivån, om ingen DLT observeras eskaleras dosen till nästa nivå, om DLT inträffar igen upphör eskaleringen. 2/3 DLT observeras, eskaleringen avbryts. En rekommenderad fas II-dosnivå uppnås med denna metod. Steg två är en multicenter, öppen, en-arms successiv dos klinisk prövning, baserad på den doseringsnivå och metod som förvärvades i steg ett, för ytterligare säkerhetsutvärdering och preliminär utvärdering av klinisk effekt.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Förväntat)
100
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
Guangdong
-
Guangzhou, Guangdong, Kina, 510060
- Rekrytering
- Sun Yat-sen University Cancer Center
-
Kontakt:
- Yuxiang Ma, MD
- Telefonnummer: 86-020-87343894
- E-post: mayx@sysucc.org.cn
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år till 70 år (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter av båda könen, från 18 år till 70 år.
- Histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad, eller ooperbar lokalt avancerad, återkommande NSCLC.
- Minst en mätbar sjukdom med CT eller MRT, enligt RECIST version 1.1.
- Dokumenterade bevis på någon aktiverande EGFR-mutation i tumörvävnaden.
- Har genomgått eller kan genomgå en biopsi av antingen primär eller metastaserande tumörvävnad inom 28 dagar efter dosering av Avitinib, och har vävnad tillgänglig att skicka till centrallabb för vidare genetisk profilering, särskilt statusen för T790M.
- Förväntad livslängd på minst 3 månader.
- ECOG-prestandastatus på 0 till 1.
- Adekvata hematologiska och fysiologiska funktioner i hjärta, lunga, lever och njure enligt definitionerna i bilaga D.
- Sjukdomsprogression under minst en behandling med nuvarande marknadsförd EGFR TKI-terapi i minst 30 dagar (t. Erlotinib, eller Gefitinib eller Afatinib) med mellanliggande behandling efter senaste EGFR TKI-behandling. Uttvättningsperioden för en EGFR TKI (Erlotinib eller Gefitinib) är minst 7 dagar. Uttvättningsperioden för en irreversibel EGFR-hämmare (Afatinib) och kemoterapi är minst 14 dagar.
- All toxicitet relaterad till tidigare behandling med EGFR-hämmare måste ha försvunnit till grad 1 eller lägre.
- NSCLC-patienter med asymtomatisk hjärnmetastas eller läkemedelskontrollerbar hjärnmetastas.
- Undertecknat samtycke på ett formulär för informerat samtycke som godkänts av oberoende etikkommitté före en studiespecifik utvärdering.
Exklusions kriterier:
- Ingen patologibekräftelse
- Historik av interstitiell lungsjukdom relaterad till tidigare behandling med EGFR-hämmare.
- Symtomatiska hjärnmetastaser eller okontrollerbara eller instabila hjärnmetastaser.
- Positiv till HCV eller HIV-antikropp.
- Behandling med förbjudna läkemedel (t.ex. samtidig anticancerterapi inklusive annan kemoterapi, strålning, hormonell eller immunterapi) ≤14 dagar före behandling med Avitinb.
- Kliniskt signifikant onormalt 12-avlednings-EKG, QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) >450 msek (män) eller >470 msek (kvinnor).
- Familjehistoria med långt QT-syndrom.
- Behandling med något kategori 1 och 2 läkemedel (se: https://www.crediblemeds.org/ eller www.qtdrug.org).
- Förekomst av någon allvarlig eller instabil samtidig systemisk störning som är oförenlig med den kliniska studien (t.ex. missbruk, okontrollerat psykiatriskt tillstånd, okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive aktiv infektion, arteriell trombos och symtomatisk lungemboli).
- Andra skäl för utredaren att överväga patienten bör inte delta i studien.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: AC0010
patienter som får avitinibbehandling Qd, i olika dosstadier
|
patienter tar avitinib oralt en gång om dagen i olika doser
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Säkerhet, tolerabilitet och ORR för AC0010
Tidsram: Biverkningar kommer att samlas in från baslinjen till 28 dagar efter den sista dosen
|
Bedömd efter antal och svårighetsgrad av biverkningar som registrerats på fallrapportformuläret, vitala tecken, laboratorievariabler, fysisk undersökning, elektrokardiogram, oftalmiska undersökningar, RECIST1.1 och NCI CTCAE v4.03
|
Biverkningar kommer att samlas in från baslinjen till 28 dagar efter den sista dosen
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Plasmakoncentrationer och farmakokinetiska parametrar för enkeldos AC0010
Tidsram: Blodprover kommer att samlas in från varje försöksperson vid fördefinierade tider efter den första dosen av studien på dag 1,4 (fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 timmar efter dos)
|
Plasmakoncentrationer av AC0010 och 4 metaboliter och farmakokinetiska parametrar efter engångsdos med fasta i D1 och matad i D4 (Cmax, tmax, AUC, terminalhastighetskonstant, clearance, halveringstid, distributionsvolym och genomsnittlig resistenstid)
|
Blodprover kommer att samlas in från varje försöksperson vid fördefinierade tider efter den första dosen av studien på dag 1,4 (fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 timmar efter dos)
|
|
Plasmakoncentrationer och farmakokinetiska parametrar för multipla doser AC0010
Tidsram: Blodprover kommer att samlas in från varje försöksperson vid fördefinierade tidpunkter under de multipla doseringscyklerna (cykel 1-fördos dag 1, 8, 15 och 22. D28-fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 timmar efter dos)
|
Plasmakoncentrationer av AC0010 och 4 metaboliter och farmakokinetiska parametrar efter flera doser (steady state Cmax, tmax, Cmin AUC, clearance, ackumuleringskvot och tidsberoende)
|
Blodprover kommer att samlas in från varje försöksperson vid fördefinierade tidpunkter under de multipla doseringscyklerna (cykel 1-fördos dag 1, 8, 15 och 22. D28-fördos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 timmar efter dos)
|
|
Effektiviteten av AC0010
Tidsram: CT eller MRT vid screening och var 4-8:e vecka (från första dosen av multipel dosering) tills sjukdomsprogression eller avbrytande från studien, förväntat i genomsnitt 6 månader
|
Utvärdering av tumörsvar, svarslängd, tumörkrympning, progressionsfri överlevnad och total överlevnad bedömd av RECIST 1.1
|
CT eller MRT vid screening och var 4-8:e vecka (från första dosen av multipel dosering) tills sjukdomsprogression eller avbrytande från studien, förväntat i genomsnitt 6 månader
|
|
Livsmedelseffekt på AC0010:s biotillgänglighet
Tidsram: Blodprover kommer att samlas in från varje försöksperson vid fördefinierade tider efter den första dosen av studien på dag 4 (före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 timmar efter dos)
|
Blodprover kommer att samlas in från varje försöksperson vid fördefinierade tider efter den första dosen av studien på dag 4 (före dos, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 timmar efter dos)
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart
1 september 2014
Primärt slutförande (Förväntat)
1 juni 2017
Avslutad studie (Förväntat)
1 december 2017
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
19 oktober 2014
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
22 oktober 2014
Första postat (Uppskatta)
24 oktober 2014
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
23 november 2016
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
21 november 2016
Senast verifierad
1 november 2016
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- AC0010-phaseI
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .