MEK 1/2 inhibitor szelumetinib (AZD6244 hidrogén-szulfát) 1-es típusú neurofibromatózisban (NF1) és inoperábilis plexiform neurofibromában szenvedő felnőtteknél

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• A betegeknek pozitív genetikai teszttel kell rendelkezniük az NF1-re vonatkozóan egy CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban, vagy NF1-diagnózissal kell rendelkezniük klinikai NIH konszenzuskritériumok51 alapján, a PN jelenlétén kívül legalább egy másik diagnosztikai kritériumon. Az NF1 mutációanalízist csíravonal DNS-en hajtják végre a Messiaen & Wimmer 52 által leírtak szerint. Konzisztens klinikai és képalkotó leletek jelenlétében nem szükséges a tumor szövettani megerősítése, de megfontolandó, ha klinikailag gyanús a PN rosszindulatú átalakulása. A további kritériumok a következők:

  • Hat vagy több cafe-au-lait makula (nagyobb vagy egyenlő, mint 0,5 cm prepubertás alanyoknál, vagy nagyobb vagy egyenlő 1,5 cm-nél posztpubertás alanyoknál)
  • Szeplő a hónaljban vagy az ágyékban
  • Optikai glioma
  • Két vagy több Lisch-csomó
  • Jellegzetes csontsérülés (a sphenoid csont diszplázia vagy diszplázia vagy a hosszú csontkéreg elvékonyodása)
  • Elsőfokú rokon NF1-gyel
• Mérhető betegség: A betegeknek legalább egy mérhető PN-vel kell rendelkezniük, amely egy dimenzióban mérve legalább 3 cm-es elváltozás. A PN reszekciója céljából műtéten átesett betegek jogosultak arra, hogy a PN-t nem teljesen reszekálták, és a fenti kritériumok szerint mérhető. A cél PN mérhetőségét és volumetrikus MRI-elemzésére való alkalmasságát a beteg felvétele előtt meg kell erősíteni az NCI POB-val. A cél PN a klinikailag legrelevánsabb PN lesz, amelynek alkalmasnak kell lennie volumetriás MRI analízisre. A PN a beiratkozás előtt tipikus PN-nek és noduláris PN-nek, illetve magányos göbös PN-nek minősül.
• A PN-nek inoperábilisnak kell lennie, olyan PN-ként definiálva, amely nem távolítható el sebészileg teljesen anélkül, hogy jelentős morbiditás veszélye állna fenn a következők miatt: létfontosságú struktúrák beburkolása vagy közelsége, invazivitása vagy a PN magas vascularitása. A PN vagy morbiditást okoz, vagy növekszik, és megbetegedést okozhat, mint például (de nem kizárólagosan): Fej és nyak elváltozások, amelyek veszélyeztethetik a légutakat vagy a nagy ereket, paraspinalis elváltozások, amelyek myelopathiát okozhatnak, brachialis vagy lumbalis plexus elváltozások amelyek idegösszenyomódást és funkcióvesztést okozhatnak, olyan elváltozásokat, amelyek jelentős deformációt okozhatnak (pl. orbitális elváltozások) vagy jelentős mértékben eltorzítják, valamint a végtagok olyan elváltozásait, amelyek végtaghipertrófiát vagy funkcióvesztést vagy fájdalmat okoznak. A PN növekedését a PN mennyiségének legalább 20%-os növekedéseként határozzák meg a kísérletbe való felvételt megelőző körülbelül 3 éven belül.
• A betegeknek perkután biopsziára alkalmas PN-vel kell rendelkezniük ahhoz, hogy részt vegyenek a vizsgálat biopsziás részében, és hajlandónak kell lenniük tumorbiopsziák elvégzésére a kezelés előtt és a kezelés során. A sorozatos biopsziáknak nem lehetnek ellenjavallatai. MEGJEGYZÉS: Legfeljebb 10 olyan beteg jogosult a vizsgálat kezelési részében, akik megfelelnek minden kritériumnak, de olyan PN-ben szenvednek, amelyből nem lehet biztonságosan biopsziát venni.
• A válasz értékeléséhez képesnek kell lennie sorozatos MRI-vizsgálatokra
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor

• Az ECOG-teljesítmény státusza kisebb vagy egyenlő, mint 2 (A plexiform neurofibroma következtében fellépő bénulás miatt tolószékhez kötött betegeket ambulánsnak kell tekinteni, amikor kerekesszékben ülnek. Hasonlóképpen, a mechanikai támogatás (például tracheostomiát vagy CPAP-t igénylő légúti PN) miatt másodlagosan korlátozott mozgású betegek is ambulánsnak minősülnek a vizsgálat szempontjából.

  --ECOG teljesítmény állapota:*

  • fokozat/ECOG
  • 0 Teljesen aktív, képes minden betegség előtti teljesítményt korlátlanul folytatni
  • 1 Fizikailag megerőltető tevékenységben korlátozott, de járóképes, és képes könnyű vagy ülő jellegű munkát végezni, pl. könnyűházi munka, irodai munka
  • 2 Ambuláns és minden önellátásra képes, de semmilyen munkatevékenységet nem tud végezni. Fel és az ébrenléti órák több mint 50%-a
  • 3 Csak korlátozott öngondoskodásra képes, az ébrenléti órák több mint 50%-ában ágyhoz vagy székhez van kötve
  • 4 Teljesen letiltva. Semmilyen öngondoskodást nem folytathat. Teljesen ágyhoz vagy székhez kötve

  • 5 Halott

    • Amint az Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 5:649-655, 1982.

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • hemoglobin 10 g/dl vagy annál nagyobb (vvt transzfúziót nem igényel)
  • abszolút neutrofilszám 1500/mcL vagy annál nagyobb
  • 100 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkeszám (nem igényel vérlemezke-transzfúziót)
  • az összbilirubin a normál érték 1,5 felső határa (ULN) vagy annál kisebb, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket
  • ALT(SGPT) & AST(SGOT) kisebb vagy egyenlő, mint 3,0 X ULN
  • a normál intézményi határok felső határa
  • VAGY
  • kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát.
• Csak biopszián átesett betegek hematológiai paraméterei: A betegek INR-jének 1,4-nél kisebbnek kell lennie, a PT-nek pedig legfeljebb 40 másodpercnek kell lennie (kivéve, ha lupus antikoaguláns miatt van). Azoknál a betegeknél, akik nem felelnek meg ezeknek a paramétereknek, a biopszia előtt hematológiai tisztítást kell végezni.
• Szívfunkció: Normál ejekciós frakció (ECHO) 53%-nál nagyobb vagy egyenlő (ha tartományt adnak meg, akkor a tartomány felső értékét kell használni) vagy szív MRI; QTcF legfeljebb 450 msec.
• Az alany vagy a törvényesen felhatalmazott képviselő (LAR)) megértése és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.
• Hajlandóság elkerülni a túlzott napozást, és megfelelő fényvédő védőeszközt használni, ha napsugárzás várható.
• Hajlandóság elkerülni a grapefruit és a sevillai narancs (valamint más, ezeket a gyümölcsöket tartalmazó termékek, pl. grapefruitlé vagy lekvár) a vizsgálat során.

• Előzetes terápia: Az NF1-ben szenvedő betegek csak akkor jogosultak, ha a teljes tumorreszekciót nem tartják megvalósíthatónak jelentős kockázat vagy morbiditás nélkül, vagy ha a műtéti lehetőséggel rendelkező beteg megtagadja a műtétet.

  • Mivel nincs standard hatékony kemoterápia az NF1-ben és PN-ben szenvedő betegek számára, a betegek kezelhetők ebben a vizsgálatban anélkül, hogy előzetesen a PN-re irányuló orvosi kezelésben részesültek volna.
  • Mivel a szelumetinib várhatóan nem okoz jelentős mieloszuppressziót, nincs korlátozva a PN vagy más, NF1-hez kapcsolódó daganatos megnyilvánulások, például optikai glióma esetén alkalmazott mieloszuppresszív kezelések száma.
  • Azok a betegek, akik korábban már kaptak vizsgálati szereket vagy biológiai terápiát, mint például tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib vagy más VEGFR-gátlók, jogosultak a felvételre.
  • A vérlemezke- vagy fehérvérsejtszámot vagy -funkciót támogató növekedési faktorokat nem szabad beadni az elmúlt 7 napban, és a vizsgálat ideje alatt nem megengedettek.
  • A beiratkozás előtt legalább 6 hétnek el kell telnie azóta, hogy a beteg bármilyen előzetes sugárterápiában részesült, és semmilyen előzetes sugárterápia nem irányult a célpont PN-re.
  • Legalább 4 hétnek el kell telnie a PN-re irányuló orvosi kezelés óta.
  • Legalább 4 hétnek el kell telnie minden műtét óta, és a sebgyógyulást igazolni kell.
  • Azoknak a betegeknek, akik korábban PN-ük miatt orvosi kezelésben részesültek, az összes korábbi kezelés akut toxikus hatásaiból legalább 1-es fokozatú CTCAEv4-re kellett felépülniük, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolnának.
• Tájékoztatott beleegyezés: A diagnosztikai vagy laboratóriumi vizsgálatokat, amelyeket kizárólag a vizsgálatra való alkalmasság megállapítására végeznek, csak az összes beteg írásos beleegyezése után szabad elvégezni, amely a jelen protokollhoz tartozó szűrési beleegyezéssel végezhető el. Azok a vizsgálatok vagy eljárások, amelyeket klinikai indikációk alapján végeztek (nem kizárólag a jogosultság meghatározására), akkor is felhasználhatók szűréshez vagy kiindulási értékekhez, ha a vizsgálatokat a tájékozott beleegyezés megszerzése előtt végezték, ha a beteg beleegyezik.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Azok a betegek, akik más vizsgálati szert kapnak, vagy az elmúlt 30 napban kaptak vizsgálati szert.
• Nem lehet NF1-hez kapcsolódó daganata, például látóideg-glióma vagy rosszindulatú perifériás ideghüvely-daganat, amely kemoterápiás vagy műtéti kezelést igényel.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív vérzéses diatézist vagy a veseátültetést, beleértve minden olyan beteget, akiről ismert, hogy hepatitis B-ben, hepatitis C-ben vagy humán immunhiány vírusban szenved. HIV), vagy pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelmények teljesítését. Azok a HIV-fertőzött betegek, akiknek megfelelő CD4-számuk van, és nem igényelnek vírusellenes terápiát, jogosultak.
• Terhes vagy szoptató nőstények kizártak a vizsgálati szer magzati és teratogén mellékhatásainak potenciális kockázata miatt. Reproduktív képességű hímek vagy nőstények csak akkor vehetnek részt, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába. Az absztinencia elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• Előzetes kezelés szelumetinibbel vagy más specifikus MEK 1/2 gátlóval.
• A napi ajánlott adag 100%-ánál nagyobb E-vitamin-pótlás.
• A kapszulákat nem lehet lenyelni, mivel a kapszulákat nem lehet összetörni vagy eltörni.
• Az MRI-vizsgálat képtelensége és/vagy MRI-vizsgálat ellenjavallata az MRI protokollt követően. Protézis vagy ortopédiai vagy fogászati ​​fogszabályozó, amely megzavarná a cél PN térfogati analízisét MRI-n.
• Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek (pl. gyulladásos bélbetegség), vagy jelentős bélreszekció, amely kizárná a megfelelő felszívódást.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (az orvosi kezelés ellenére); vérnyomás legyen
• Bár nem kizárási feltétel, hacsak nem klinikailag indokolt, a betegeknek kerülniük kell a további nem vizsgálati gyógyszerek szedését, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati gyógyszereket. A betegeknek különösen kerülniük kell azokat a gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy indukálják vagy gátolják a máj mikroszomális CYP1A2, CYP2C19 és CYP3A4 izoenzimeinek aktivitását, mivel ezek befolyásolhatják a szelumetinib metabolizmusát.

• Ismert szívbetegség, beleértve:

  • Ismert örökletes koszorúér-betegség
  • Tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA II-IV osztályú korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia, vagy súlyos szívbillentyű-betegség)
  • Jelenlegi kardiomiopátia
  • Súlyos szívbillentyű-betegség
  • Pitvarfibrilláció
  • Kidobási frakció (ECHO)
  • QTcF >450 msec

• Ismert szemészeti állapotok, mint pl.

  • Centrális savós retinopátia jelenlegi vagy múltbeli története
  • Jelenlegi vagy múltbeli retina véna elzáródás
  • Ismert intraokuláris nyomás (IOP) > 21 Hgmm (vagy életkor szerint korrigált ULN) vagy kontrollálatlan glaukóma (a szemnyomástól függetlenül). Az ismert glaukómában és megnövekedett szemnyomásban szenvedő betegek, akiknek nincs jelentős látásuk (csak fényérzékelés vagy nincs fényérzékelés), és nem tapasztalnak a glaukómával összefüggő fájdalmat, a vizsgálati elnökkel folytatott megbeszélés után alkalmasak lehetnek.
  • Azokat az alanyokat, akiknél bármilyen más jelentős szemészeti eltérés van, meg kell beszélni a vizsgálati elnökkel a lehetséges jogosultság érdekében
  • A hosszan tartó látóideg-glioma (például látásvesztés, látóideg sápadtság vagy strabismus) vagy a hosszú ideje fennálló orbito-temporalis PN (például látásvesztés, strabismus) miatti másodlagos szemészeti leletek NEM minősülnek jelentős rendellenességnek a vizsgálat szempontjából. tanulmány
• A szelumetinibbel vagy a szelumetinib bármely segédanyagával szembeni ismert súlyos túlérzékenység, vagy a szelumetinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók.
• A közelmúltban jelentős műtéten esett át legalább 4 héten belül a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, kivéve az érrendszeri hozzáférést biztosító műtéti elhelyezést.
• Bármilyen megoldatlan krónikus toxicitása van, amelynek CTC AE fokozata 2-nél nagyobb vagy egyenlő, a korábbi NF1-ellenes kezelés során, kivéve az alopeciát.
• A vizsgáló klinikai megítélése, hogy a betegnek nem szabad részt vennie a vizsgálatban