MEK 1/2 抑制剂 Selumetinib（AZD6244 硫酸氢盐）用于患有 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 和不能手术的丛状神经纤维瘤的成人

• 纳入标准：

• 患者必须在 CLIA 认证实验室进行 NF1 基因检测呈阳性，或根据临床 NIH 共识标准 51 除了存在 PN 外至少有一项其他诊断标准诊断为 NF1。 如 Messiaen & Wimmer 52 所述，将对种系 DNA 进行 NF1 突变分析。 如果存在一致的临床和影像学发现，则不需要对肿瘤进行组织学确认，但如果临床怀疑 PN 恶变则应考虑。 其他标准如下：

  • 六个或更多咖啡牛奶斑（青春期前受试者大于或等于 0.5 厘米或青春期后受试者大于或等于 1.5 厘米）
  • 腋窝或腹股沟长雀斑
  • 视神经胶质瘤
  • 两个或更多 Lisch 结节
  • 独特的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）
  • NF1 的一级亲属
• 可测量的疾病：患者必须至少有一个可测量的 PN，定义为一维测量的至少 3 cm 的病变。 如果 PN 未完全切除并且根据上述标准可测量，则接受 PN 切除手术的患者符合条件。 在招募患者之前，必须通过 NCI POB 确认目标 PN 的体积 MRI 分析的可测量性和适用性。 目标 PN 将被定义为临床上最相关的 PN，它必须适用于体积 MRI 分析。 在入组前，PN 将被分类为典型 PN 与结节性 PN 与孤立性结节性 PN
• PN 必须是不可手术的，定义为无法通过手术完全切除的 PN，并且由于以下原因可能会导致严重的并发症：包绕或靠近重要结构、侵袭性或 PN 的高血管分布。 PN 导致发病或正在增长并有可能导致发病，例如（但不限于）：可能危及气道或大血管的头颈部病变、可能导致脊髓病的脊柱旁病变、臂丛或腰丛神经病变可能导致神经压迫和功能丧失的病变，可能导致严重畸形（例如，眼眶病变）或明显毁容的病变，以及导致肢体肥大或功能丧失或疼痛的肢体病变。 PN 增长将被定义为在参加本试验前大约 3 年内 PN 体积增加大于或等于 20%。
• 患者必须具有适合经皮活检的 PN 才能参与本研究的活检部分，并且必须愿意接受治疗前和治疗中的肿瘤活检。 连续活检应该没有禁忌症。 注意：最多 10 名符合所有标准但具有无法安全活检的 PN 的患者将有资格参加研究的治疗部分。
• 必须能够进行连续 MRI 扫描以进行反应评估
• 年龄大于或等于 18 岁

• ECOG 体能状态小于或等于 2（因丛状神经纤维瘤继发性瘫痪而坐轮椅的患者，当他们坐在轮椅上时应被视为可以走动。 同样，出于研究目的，继发于需要机械支持（例如需要气管切开术或 CPAP 的气道 PN）的行动不便的患者也将被视为可以走动。）

  --ECOG 表现状态：*

  • 等级/ECOG
  • 0 完全活跃，能够不受限制地进行所有疾病前表现
  • 1 体力活动受限，但可以走动，能够从事轻度或久坐性质的工作，例如灯塔工作、办公室工作
  • 2 能走动并能自理，但不能从事任何工作活动。 起床和大约超过 50% 的醒着时间
  • 3 只能进行有限的自我照顾，超过 50% 的醒着时间只能躺在床上或坐在椅子上
  • 4 完全失能。 不能进行任何自理。 完全局限在床上或椅子上

  • 5 死

    • 如发表在上午。 J. 临床。 Oncol.：Oken, M.M.、Creech, R.H.、Tormey, D.C.、Horton, J.、Davis, T.E.、McFadden, E.T.、Carbone, P.P.：东部肿瘤合作组的毒性和反应标准。 Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 血红蛋白大于或等于 10 g/dL（不需要输红细胞）
  • 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,500/mcL
  • 血小板大于或等于 100,000/mcL（不需要输血小板）
  • 总胆红素小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，吉尔伯特综合征患者除外
  • ALT(SGPT) 和 AST(SGOT) 小于或等于 3.0 X ULN
  • 正常制度限制的上限
  • 或者
  • 肌酐清除率大于或等于 60 mL/min/1.73 m^2 适用于肌酐水平高于机构正常值的患者。
• 仅接受活检患者的血液学参数：患者的 INR 应小于或等于 1.4，PT 应小于或等于 40 秒（除非由于狼疮抗凝剂）。 在不符合这些参数的患者中，在进行活组织检查之前需要通过血液学清除。
• 心脏功能：正常射血分数 (ECHO) 大于或等于 53%（如果给出范围，则将使用范围的上限值）或心脏 MRI； QTcF 小于或等于 450 毫秒。
• 受试者或合法授权代表 (LAR) 的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。
• 愿意避免过度暴露在阳光下，如果预计会暴露在阳光下，则愿意使用足够的防晒霜保护。
• 愿意避免摄入葡萄柚和塞维利亚橙子（以及其他含有这些水果的产品，例如 葡萄柚汁或果酱）在研究期间。

• 既往治疗：只有在没有重大风险或发病率的情况下完全切除肿瘤被认为不可行，或者有手术选择的患者拒绝手术时，NF1 患者才有资格。

  • 由于没有针对 NF1 和 PN 患者的标准有效化疗，因此可以在该试验中治疗患者，而无需接受针对其 PN 的既往药物治疗。
  • 由于预计 selumetinib 不会引起实质性骨髓抑制，因此对于 PN 或与 NF1 相关的其他肿瘤表现（如视神经胶质瘤）的先前骨髓抑制方案的数量没有限制。
  • 曾接受过研究性药物或生物疗法（例如替比法尼、吡非尼酮、Peg-Intron、索拉非尼或其他 VEGFR 抑制剂）的患者有资格入组。
  • 在过去 7 天内不得使用支持血小板或白细胞数量或功能的生长因子，并且不允许在研究期间使用。
  • 自患者接受过任何先前的放射治疗以来，必须在入组前至少过去 6 周，并且先前的放射治疗不应针对目标 PN。
  • 自接受针对 PN 的药物治疗以来，必须至少过去 4 周。
  • 任何手术后必须至少过去 4 周，并有伤口完全愈合的证据。
  • 在进入本研究之前，先前接受过 PN 药物治疗的患者必须从所有先前治疗的急性毒性作用中恢复到小于或等于 1 级 CTCAEv4。
• 知情同意：专门为确定本试验的资格而进行的诊断或实验室研究必须在获得所有患者的书面知情同意后才能进行，这可以使用本协议的筛选同意来完成。 如果患者同意，即使研究是在获得知情同意之前完成的，针对临床适应症（并非专门用于确定资格）进行的研究或程序也可用于筛选或基线值。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物，或在过去 30 天内接受过研究药物的患者。
• 可能没有 NF1 相关肿瘤，如视神经胶质瘤或恶性周围神经鞘瘤，需要化疗或手术治疗。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性出血素质或肾移植，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒的患者（ HIV）或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。 具有足够 CD4 计数且不需要抗病毒治疗的 HIV 患者将符合条件。
• 由于研究药物的胎儿和致畸不良事件的潜在风险，孕妇或哺乳期女性被排除在外。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法。 禁欲是一种可接受的节育方法。
• 先前使用 selumetinib 或另一种特定的 MEK 1/2 抑制剂治疗。
• 维生素 E 补充量大于每日推荐剂量的 100%。
• 无法吞咽胶囊，因为胶囊不能被压碎或破裂。
• 无法按照 MRI 方案进行 MRI 和/或 MRI 检查的禁忌症。 会干扰 MRI 上目标 PN 体积分析的假体或整形外科或牙科支架。
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病（例如炎症性肠病）或会妨碍充分吸收的显着肠切除术。
• 未控制的高血压（尽管药物治疗）；血压应该是
• 虽然不是排除标准，但除非有临床指征，否则患者应避免服用其他可能干扰研究药物的其他非研究药物。 特别是，患者应避免使用已知会诱导或抑制肝微粒体同工酶 CYP1A2、CYP2C19 和 CYP3A4 活性的药物，因为这可能会干扰司美替尼的代谢。

• 已知的心脏疾病，包括：

  • 已知的遗传性冠心病
  • 症状性心力衰竭（NYHA II-IV 级既往或当前心肌病，或严重瓣膜性心脏病）
  • 目前的心肌病
  • 严重瓣膜性心脏病
  • 心房颤动
  • 射血分数 (ECHO)
  • QTcF >450 毫秒

• 已知的眼科疾病，例如：

  • 当前或过去的中心性浆液性视网膜病变病史
  • 当前或过去的视网膜静脉阻塞史
  • 已知眼内压 (IOP) > 21 mmHg（或按年龄调整的 ULN）或不受控制的青光眼（与 IOP 无关）。 患有已知青光眼和 IOP 升高但没有有意义的视力（只有光感或没有光感）并且没有经历与青光眼相关的疼痛的患者，在与研究主席讨论后可能符合条件。
  • 应与研究主席讨论具有任何其他眼科显着异常的受试者以获得潜在资格
  • 继发于长期视神经胶质瘤（如视力丧失、视神经苍白或斜视）或长期眼眶 PN（如视力丧失、斜视）的眼科发现将不被视为显着异常。学习
• 已知对 selumetinib 或 selumetinib 的任何赋形剂严重超敏反应或归因于与 selumetinib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 最近在开始研究治疗前至少 4 周内接受过大手术，血管通路手术放置除外。
• 有任何未解决的慢性毒性，CTC AE 等级大于或等于 2，来自以前的抗 NF1 治疗，脱发除外。
• 研究者临床判断患者不应参加研究