MEK 1/2-hemmer Selumetinib (AZD6244 Hydrogensulfat) hos voksne med nevrofibromatose type 1 (NF1) og inoperable plexiforme nevrofibromer

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Pasienter må ha positiv genetisk testing for NF1 i et CLIA-sertifisert laboratorium eller en diagnose av NF1 basert på kliniske NIH-konsensuskriterier51 av minst ett annet diagnostisk kriterium i tillegg til tilstedeværelsen av en PN. NF1-mutasjonsanalyse vil bli utført på kimlinje-DNA som beskrevet av Messiaen & Wimmer 52. Histologisk bekreftelse av tumor er ikke nødvendig i nærvær av konsistente kliniske funn og avbildningsfunn, men bør vurderes hvis det er klinisk mistanke om ondartet transformasjon av en PN. Ytterligere kriterier er som følger:

  • Seks eller flere cafe-au-lait macules (større enn eller lik 0,5 cm i prepubertale emner eller større enn eller lik 1,5 cm i post pubertale emner)
  • Fregning i aksillen eller lysken
  • Optisk gliom
  • To eller flere Lisch-knuter
  • En karakteristisk benlesjon (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller tynning av langbenets cortex)
  • En førstegrads slektning med NF1
• Målbar sykdom: Pasienter må ha minst én målbar PN, definert som en lesjon på minst 3 cm målt i én dimensjon. Pasienter som gjennomgikk kirurgi for reseksjon av en PN er kvalifisert forutsatt at PN ble resekert ufullstendig og er målbar i henhold til kriteriene ovenfor. Målbarhet og egnethet for volumetrisk MR-analyse av mål-PN må bekreftes med NCI POB før du registrerer en pasient. Mål-PN vil bli definert som den klinisk mest relevante PN, som må være mottagelig for volumetrisk MR-analyse. PN vil bli klassifisert som typisk PN versus nodulær PN versus enslig nodulær PN før påmelding
• PN må være inoperabel, definert som en PN som ikke kan fjernes kirurgisk fullstendig uten risiko for betydelig sykelighet på grunn av: innkapsling av eller nærhet til vitale strukturer, invasivitet eller høy vaskularitet av PN. PN forårsaker enten sykelighet eller vokser og har potensiale til å forårsake sykelighet som (men ikke begrenset til): Hode- og nakkelesjoner som kan kompromittere luftveiene eller store kar, paraspinale lesjoner som kan forårsake myelopati, plexus brachiale eller lumbale lesjoner som kan forårsake nervekompresjon og tap av funksjon, lesjoner som kan resultere i store deformiteter (f.eks. orbitalesjoner) eller er betydelig skjemmende, og lesjoner i ekstremiteten som forårsaker hypertrofi i ekstremiteter eller tap av funksjon eller smerte. PN-vekst vil bli definert som en økning på mer enn eller lik 20 % i PN-volum innen ca. 3 år før påmelding til denne prøveperioden.
• Pasienter må ha en PN som er mottakelig for en perkutan biopsi for å delta i biopsidelen av denne studien, og må være villige til å gjennomgå tumorbiopsier før og etter behandling. Det skal ikke være kontraindikasjoner for seriebiopsier. MERK: Opptil 10 pasienter som oppfyller alle kriterier, men har PN som ikke kan biopsieres trygt, vil være kvalifisert for behandlingsdelen av studien.
• Må kunne gjennomgå seriell MR-skanning for responsevaluering
• Alder over eller lik 18 år

• ECOG-ytelsesstatus mindre enn eller lik 2 (pasienter som er rullestolbundet på grunn av lammelse sekundært til et plexiform nevrofibrom bør betraktes som ambulerende når de er oppe i rullestolen. Tilsvarende vil pasienter med begrenset mobilitet sekundært til behov for mekanisk støtte (som en luftveis-PN som krever trakeostomi eller CPAP) også bli ansett som ambulerende for formålet med studien.)

  --ECOG ytelsesstatus:*

  • Karakter/ØKOG
  • 0 Fullstendig aktiv, i stand til å fortsette all pre-sykdom ytelse uten begrensninger
  • 1 Begrenset i fysisk anstrengende aktivitet, men ambulerende og i stand til å utføre arbeid av lett eller stillesittende art, f.eks. lett husarbeid, kontorarbeid
  • 2 Ambulant og i stand til all egenomsorg, men ute av stand til å utføre noen arbeidsaktiviteter. Opp og rundt mer enn 50 % av våkne timer
  • 3 Kun i stand til begrenset egenomsorg, bundet til seng eller stol mer enn 50 % av våkne timer
  • 4 Helt deaktivert. Kan ikke drive med egenomsorg. Helt begrenset til seng eller stol

  • 5 døde

    • Som publisert i Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • hemoglobin større enn eller lik 10 g/dL (krever ikke RBC-transfusjoner)
  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mcL
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL (krever ikke blodplatetransfusjoner)
  • total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 øvre normalgrense (ULN), med unntak av pasienter med Gilbert syndrom
  • ALT(SGPT) & AST(SGOT) mindre enn eller lik 3,0 X ULN
  • øvre grense for normale institusjonelle grenser
  • ELLER
  • kreatininclearance større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Hematologiske parametere kun for pasienter som gjennomgår biopsi: Pasienter bør ha INR mindre enn eller lik 1,4 og PT mindre enn eller lik 40 sekunder (med mindre det skyldes lupus antikoagulant). Hos pasienter som ikke oppfyller disse parametrene, vil clearance ved hematologi være nødvendig før de gjennomgår en biopsi.
• Hjertefunksjon: Normal ejeksjonsfraksjon (ECHO) større enn eller lik 53 % (hvis et område er gitt, vil den øvre verdien av området bli brukt) eller hjerte-MR; QTcF mindre enn eller lik 450 msek.
• Subjektets eller juridisk autoriserte representants (LAR)) evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Vilje til å unngå overdreven soleksponering og bruk tilstrekkelig solbeskyttelse dersom soleksponering er forventet.
• Vilje til å unngå inntak av grapefrukt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller marmelade) under studiet.

• Tidligere behandling: Pasienter med NF1 vil kun være kvalifisert hvis fullstendig tumorreseksjon ikke anses å være mulig uten betydelig risiko eller sykelighet, eller hvis en pasient med kirurgisk alternativ nekter operasjon.

  • Siden det ikke finnes standard effektiv kjemoterapi for pasienter med NF1 og PN, kan pasienter behandles i denne studien uten å ha mottatt tidligere medisinsk behandling rettet mot deres PN.
  • Siden selumetinib ikke forventes å forårsake betydelig myelosuppresjon, vil det ikke være noen grense for antall tidligere myelosuppressive regimer for PN eller andre tumormanifestasjoner assosiert med NF1 som optisk gliom.
  • Pasienter som har mottatt tidligere undersøkelsesmidler eller biologisk terapi, som tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib eller andre VEGFR-hemmere er kvalifisert for registrering.
  • Vekstfaktorer som støtter antall eller funksjon av blodplater eller hvite celler må ikke ha blitt administrert i løpet av de siste 7 dagene og er ikke tillatt under studien.
  • Det må ha gått minst 6 uker før innmelding siden pasienten har mottatt noen tidligere strålebehandling, og ingen tidligere strålebehandling skal ha vært rettet mot mål-PN.
  • Det må ha gått minst 4 uker siden mottatt medisinsk behandling rettet til PN.
  • Det må ha gått minst 4 uker siden alle operasjoner, med tegn på fullført sårheling.
  • Pasienter som har mottatt tidligere medisinsk behandling for PN må ha kommet seg fra de akutte toksiske effektene av all tidligere behandling til mindre enn eller lik grad 1 CTCAEv4 før de går inn i denne studien.
• Informert samtykke: Diagnostiske eller laboratoriestudier som utføres utelukkende for å avgjøre kvalifisering for denne studien, må kun gjøres etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke fra alle pasienter, noe som kan utføres ved å bruke screeningsamtykket for denne protokollen. Studier eller prosedyrer som ble utført for kliniske indikasjoner (ikke utelukkende for å bestemme kvalifisering) kan brukes til screening eller baseline-verdier selv om studiene ble utført før informert samtykke ble innhentet, hvis pasienten samtykker.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler, eller som har mottatt undersøkelsesmidler i løpet av de siste 30 dagene.
• Kan ikke ha en NF1-relatert svulst som optisk gliom eller ondartet svulst i perifer nerveskjede, som krever behandling med kjemoterapi eller kirurgi.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Pasienter med HIV som har tilstrekkelig CD4-tall og som ikke har behov for antiviral behandling vil være kvalifisert.
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert på grunn av potensielle risikoer for føtale og teratogene bivirkninger av et forsøksmiddel. Menn eller kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode. Avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode.
• Tidligere behandling med selumetinib eller annen spesifikk MEK 1/2-hemmer.
• Tilskudd med vitamin E større enn 100 % av den daglige anbefalte dosen.
• Manglende evne til å svelge kapsler, siden kapsler ikke kan knuses eller knuses.
• Manglende evne til å gjennomgå MR og/eller kontraindikasjon for MR-undersøkelser etter MR-protokollen. Proteser eller ortopediske eller tannreguleringer som vil forstyrre volumetrisk analyse av mål-PN på MR.
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom) eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon.
• Ukontrollert hypertensjon (til tross for medisinsk behandling); blodtrykket bør være
• Selv om det ikke er et eksklusjonskriterium, med mindre det er klinisk indisert, bør pasienter unngå å ta andre andre ikke-studiemedisiner som kan forstyrre studiemedisinene. Spesielt bør pasienter unngå medisiner som er kjent for å enten indusere eller hemme aktiviteten til de hepatiske mikrosomale isoenzymene CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4, da dette kan forstyrre metabolismen av selumetinib.

• Kjent hjertelidelse, inkludert:

  • Kjent arvelig koronar sykdom
  • Symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse II-IV tidligere eller nåværende kardiomyopati, eller alvorlig hjerteklaffsykdom)
  • Nåværende kardiomyopati
  • Alvorlig hjerteklaffsykdom
  • Atrieflimmer
  • Ejeksjonsfraksjon (ECHO)
  • QTcF >450 msek

• Kjente oftalmologiske tilstander, for eksempel:

  • Nåværende eller tidligere historie med sentral serøs retinopati
  • Nåværende eller tidligere historie med retinal veneokklusjon
  • Kjent intraokulært trykk (IOP) > 21 mmHg (eller ULN justert etter alder) eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP). Pasienter med kjent glaukom og økt IOP som ikke har meningsfullt syn (kun lyspersepsjon eller ingen lyspersepsjon) og ikke opplever smerte relatert til glaukom, kan være kvalifisert etter diskusjon med studielederen.
  • Emner med andre betydelige abnormiteter på oftalmisk behandling bør diskuteres med studielederen for potensiell kvalifisering
  • Oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk veigliom (som synstap, blekhet i synsnerven eller skjeling) eller langvarig orbito-temporal PN (som synstap, skjeling) vil IKKE bli ansett som en signifikant abnormitet i forbindelse med studere
• Kjent alvorlig overfølsomhet overfor selumetinib eller ethvert hjelpestoff av selumetinib eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som selumetinib
• Har nylig hatt større operasjoner innen minimum 4 uker før oppstart av studiebehandling, med unntak av kirurgisk plassering for vaskulær tilgang.
• Har uløst kronisk toksisitet med CTC AE-grad større enn eller lik 2, fra tidligere anti-NF1-behandling, bortsett fra alopecia.
• Klinisk vurdering av etterforskeren at pasienten ikke bør delta i studien