MEK 1/2-remmer Selumetinib (AZD6244 waterstofsulfaat) bij volwassenen met neurofibromatose type 1 (NF1) en inoperabele plexiforme neurofibromen

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten moeten positief genetisch getest zijn op NF1 in een CLIA-gecertificeerd laboratorium of een diagnose van NF1 hebben op basis van klinische NIH-consensuscriteria51 van ten minste één ander diagnostisch criterium naast de aanwezigheid van een PN. NF1-mutatieanalyse zal worden uitgevoerd op kiembaan-DNA zoals beschreven door Messiaen & Wimmer 52. Histologische bevestiging van de tumor is niet nodig in aanwezigheid van consistente klinische en beeldvormingsbevindingen, maar moet worden overwogen als maligne transformatie van een PN klinisch wordt vermoed. Aanvullende criteria zijn als volgt:

  • Zes of meer cafe-au-lait macules (groter dan of gelijk aan 0,5 cm bij prepuberale proefpersonen of groter dan of gelijk aan 1,5 cm bij postpuberale proefpersonen)
  • Sproeten in oksel of lies
  • Optisch glioom
  • Twee of meer Lisch knobbeltjes
  • Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex)
  • Een eerstegraads familielid met NF1
• Meetbare ziekte: Patiënten moeten ten minste één meetbare PN hebben, gedefinieerd als een laesie van ten minste 3 cm gemeten in één dimensie. Patiënten die een operatie hebben ondergaan voor resectie van een PN komen in aanmerking, op voorwaarde dat de PN onvolledig is gereseceerd en meetbaar is volgens bovenstaande criteria. Meetbaarheid en geschiktheid voor volumetrische MRI-analyse van de doel-PN moet worden bevestigd met de NCI POB voordat een patiënt wordt ingeschreven. De doel-PN wordt gedefinieerd als de klinisch meest relevante PN, die vatbaar moet zijn voor volumetrische MRI-analyse. PN wordt voorafgaand aan inschrijving geclassificeerd als typische PN versus nodulaire PN versus solitaire nodulaire PN
• De PN moet onbruikbaar zijn, gedefinieerd als een PN die niet operatief volledig kan worden verwijderd zonder risico op substantiële morbiditeit als gevolg van: omhulling van of nabijheid van vitale structuren, invasiviteit of hoge vasculariteit van de PN. De PN veroorzaakt morbiditeit of groeit en kan morbiditeit veroorzaken, zoals (maar niet beperkt tot): hoofd- en neklaesies die de luchtweg of grote vaten in gevaar kunnen brengen, paraspinale laesies die myelopathie kunnen veroorzaken, brachiale of lumbale plexuslaesies die zenuwcompressie en verlies van functie kunnen veroorzaken, laesies die kunnen leiden tot ernstige misvormingen (bijv. PN-groei wordt gedefinieerd als een toename van meer dan of gelijk aan 20% in PN-volume binnen ongeveer 3 jaar voorafgaand aan inschrijving voor deze studie.
• Patiënten moeten een PN hebben die vatbaar is voor een percutane biopsie om deel te nemen aan het biopsiegedeelte van deze studie, en moeten bereid zijn om pre- en tijdens de behandeling tumorbiopten te ondergaan. Er mag geen contra-indicatie zijn voor seriële biopsieën. OPMERKING: maximaal 10 patiënten die aan alle criteria voldoen, maar PN hebben waarvoor geen veilige biopsie kan worden uitgevoerd, komen in aanmerking voor het behandelingsgedeelte van de studie.
• Moet seriële MRI-scans kunnen ondergaan voor responsevaluatie
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar

• ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2 (Patiënten die rolstoelgebonden zijn vanwege verlamming secundair aan een plexiform neurofibroom, moeten als ambulant worden beschouwd wanneer ze in hun rolstoel zitten. Evenzo zullen patiënten met beperkte mobiliteit secundair aan de behoefte aan mechanische ondersteuning (zoals een luchtweg-PN die tracheostomie of CPAP vereist) ook als ambulant worden beschouwd voor het doel van het onderzoek.)

  --ECOG-prestatiestatus:*

  • Rang/ECOG
  • 0 Volledig actief, in staat om alle pre-ziekteprestaties zonder beperking voort te zetten
  • 1 Beperkt in fysiek inspannende activiteit maar ambulant en in staat om licht of zittend werk uit te voeren, bijv. vuurtorenwerk, kantoorwerk
  • 2 Ambulant en in staat tot alle zelfzorg, maar niet in staat om werkzaamheden uit te voeren. Up en ongeveer meer dan 50% van de wakkere uren
  • 3 Slechts beperkt in staat tot zelfzorg, meer dan 50% van de tijd dat hij wakker is aan bed of stoel gebonden
  • 4 Volledig uitgeschakeld. Kan geen zelfzorg uitoefenen. Totaal gekluisterd aan bed of stoel

  • 5 doden

    • Zoals gepubliceerd in Am. J Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxiciteits- en responscriteria van de Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • hemoglobine groter dan of gelijk aan 10 g / dL (geen RBC-transfusies nodig)
  • absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1.500/mcl
  • bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100.000 / mcL (geen bloedplaatjestransfusies nodig)
  • totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 bovengrens van normaal (ULN), met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert
  • ALT(SGPT) & AST(SGOT) kleiner dan of gelijk aan 3,0 X ULN
  • bovengrens van normale institutionele grenzen
  • OF
  • creatinineklaring groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal.
• Hematologische parameters alleen voor patiënten die een biopsie ondergaan: Patiënten moeten een INR hebben van minder dan of gelijk aan 1,4 en een PT van minder dan of gelijk aan 40 seconden (tenzij als gevolg van lupus-anticoagulans). Bij patiënten die niet aan deze parameters voldoen, is klaring door hematologie vereist voordat een biopsie wordt ondergaan.
• Hartfunctie: normale ejectiefractie (ECHO) groter dan of gelijk aan 53% (als een bereik wordt gegeven, wordt de bovenste waarde van het bereik gebruikt) of cardiale MRI; QTcF kleiner dan of gelijk aan 450 msec.
• Het vermogen van de proefpersoon of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
• Bereidheid om overmatige blootstelling aan de zon te vermijden en voldoende zonnebrandcrème te gebruiken als blootstelling aan de zon wordt verwacht.
• Bereidheid om de inname van grapefruit en Sevilla-sinaasappelen te vermijden (evenals andere producten die deze vruchten bevatten, bijv. grapefruitsap of marmelade) tijdens het onderzoek.

• Voorafgaande therapie: Patiënten met NF1 komen alleen in aanmerking als volledige tumorresectie niet haalbaar wordt geacht zonder substantieel risico of morbiditeit, of als een patiënt met een chirurgische optie een operatie weigert.

  • Aangezien er geen standaard effectieve chemotherapie is voor patiënten met NF1 en PN, kunnen patiënten in dit onderzoek worden behandeld zonder voorafgaande medische therapie gericht op hun PN.
  • Aangezien van selumetinib niet wordt verwacht dat het substantiële myelosuppressie veroorzaakt, is er geen limiet aan het aantal eerdere myelosuppressieve regimes voor PN of andere tumormanifestaties geassocieerd met NF1, zoals optisch glioom.
  • Patiënten die eerder experimentele middelen of biologische therapie hebben gekregen, zoals tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib of andere VEGFR-remmers, komen in aanmerking voor inschrijving.
  • Groeifactoren die het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen, mogen niet binnen de afgelopen 7 dagen zijn toegediend en zijn tijdens het onderzoek niet toegestaan.
  • Er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken voorafgaand aan de inschrijving sinds de patiënt enige eerdere bestralingstherapie heeft ondergaan, en er mag geen eerdere bestralingstherapie zijn gericht op de beoogde PN.
  • Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds het ontvangen van medische therapie gericht op de PN.
  • Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds elke operatie, met bewijs van voltooide wondgenezing.
  • Patiënten die eerdere medische therapie voor hun PN hebben gekregen, moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere therapieën tot minder dan of gelijk aan graad 1 CTCAEv4 voordat ze aan dit onderzoek beginnen.
• Geïnformeerde toestemming: Diagnostische of laboratoriumonderzoeken die uitsluitend worden uitgevoerd om te bepalen of u in aanmerking komt voor dit onderzoek, mogen alleen worden uitgevoerd na schriftelijke geïnformeerde toestemming van alle patiënten, wat kan worden bereikt met behulp van de screeningtoestemming voor dit protocol. Studies of procedures die zijn uitgevoerd voor klinische indicaties (niet uitsluitend om te bepalen of u in aanmerking komt) kunnen worden gebruikt voor screening of basiswaarden, zelfs als de studies zijn uitgevoerd voordat geïnformeerde toestemming was verkregen, als de patiënt ermee instemt.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen of in de afgelopen 30 dagen een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen.
• Heeft mogelijk geen NF1-gerelateerde tumor, zoals glioom van de optische weg of kwaadaardige perifere zenuwschedetumor, waarvoor behandeling met chemotherapie of een operatie nodig is.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve bloedingsdiathesen of niertransplantatie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus heeft ( HIV), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken. Patiënten met HIV die voldoende CD4-tellingen hebben en die geen antivirale therapie nodig hebben, komen in aanmerking.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten vanwege mogelijke risico's op foetale en teratogene bijwerkingen van een onderzoeksmiddel. Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Onthouding is een aanvaardbare methode van anticonceptie.
• Eerdere behandeling met selumetinib of een andere specifieke MEK 1/2-remmer.
• Suppletie met vitamine E van meer dan 100% van de aanbevolen dagelijkse dosis.
• Onvermogen om capsules door te slikken, aangezien capsules niet fijngemaakt of gebroken kunnen worden.
• Onvermogen om MRI te ondergaan en/of contra-indicatie voor MRI-onderzoeken volgens het MRI-protocol. Prothese of orthopedische of tandheelkundige beugels die de volumetrische analyse van doel-PN op MRI zouden verstoren.
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. inflammatoire darmziekte) of significante darmresectie die adequate absorptie zou verhinderen.
• Ongecontroleerde hypertensie (ondanks medische therapie); bloeddruk moet zijn
• Hoewel dit geen uitsluitingscriterium is, dienen patiënten, tenzij klinisch geïndiceerd, het gebruik van andere aanvullende niet-onderzoeksmedicatie die de studiemedicatie kan verstoren, te vermijden. In het bijzonder dienen patiënten medicijnen te vermijden waarvan bekend is dat ze de activiteit van de microsomale iso-enzymen CYP1A2, CYP2C19 en CYP3A4 in de lever induceren of remmen, aangezien dit het metabolisme van selumetinib kan verstoren.

• Bekende hartaandoening, waaronder:

  • Bekende erfelijke hartziekte
  • Symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II-IV eerdere of huidige cardiomyopathie, of ernstige hartklepaandoening)
  • Huidige cardiomyopathie
  • Ernstige hartklepaandoening
  • Boezemfibrilleren
  • Ejectiefractie (ECHO)
  • QTcF >450 msec

• Bekende oftalmologische aandoeningen, zoals:

  • Huidige of vroegere geschiedenis van centrale sereuze retinopathie
  • Huidige of vroegere geschiedenis van occlusie van de retinale ader
  • Bekende intraoculaire druk (IOD) > 21 mmHg (of ULN aangepast aan leeftijd) of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOD). Patiënten met bekend glaucoom en verhoogde IOP die geen betekenisvol zicht hebben (alleen lichtwaarneming of geen lichtwaarneming) en geen pijn ervaren die verband houdt met het glaucoom, kunnen in aanmerking komen na overleg met de onderzoeksleider.
  • Proefpersonen met een andere significante afwijking in de oogheelkunde moeten worden besproken met de studievoorzitter om te controleren of ze mogelijk in aanmerking komen
  • Oftalmologische bevindingen die secundair zijn aan langdurig glioom van de optische baan (zoals verlies van gezichtsvermogen, bleekheid van de oogzenuw of scheelzien) of langdurige orbitotemporale PN (zoals verlies van gezichtsvermogen, strabisme) worden voor de doeleinden van de beoordeling NIET als een significante afwijking beschouwd. studie
• Bekende ernstige overgevoeligheid voor selumetinib of een van de hulpstoffen van selumetinib of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als selumetinib
• Onlangs een grote operatie hebben ondergaan binnen minimaal 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van chirurgische plaatsing voor vasculaire toegang.
• Onopgeloste chronische toxiciteit hebben met CTC AE-graad groter dan of gelijk aan 2, van eerdere anti-NF1-therapie, behalve alopecia.
• Klinisch oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen