Inibitore MEK 1/2 Selumetinib (AZD6244 idrogeno solfato) negli adulti con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) e neurofibromi plessiformi inoperabili

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere un test genetico positivo per NF1 in un laboratorio certificato CLIA o una diagnosi di NF1 basata sui criteri clinici di consenso NIH51 di almeno un altro criterio diagnostico oltre alla presenza di una PN. L'analisi della mutazione NF1 verrà eseguita sul DNA germinale come descritto da Messiaen & Wimmer 52. La conferma istologica del tumore non è necessaria in presenza di risultati clinici e di imaging coerenti, ma dovrebbe essere presa in considerazione se si sospetta clinicamente la trasformazione maligna di una NP. Ulteriori criteri sono i seguenti:

  • Sei o più macule caffè-latte (maggiori o uguali a 0,5 cm nei soggetti prepuberali o maggiori o uguali a 1,5 cm nei soggetti post puberali)
  • Lentiggini all'ascella o all'inguine
  • Glioma ottico
  • Due o più noduli di Lisch
  • Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoidale o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga)
  • Un parente di primo grado con NF1
• Malattia misurabile: i pazienti devono avere almeno una PN misurabile, definita come una lesione di almeno 3 cm misurata in una dimensione. I pazienti sottoposti a intervento chirurgico per la resezione di una PN sono ammissibili a condizione che la PN sia stata resecata in modo incompleto e sia misurabile secondo i criteri di cui sopra. La misurabilità e l'idoneità per l'analisi MRI volumetrica della PN target devono essere confermate con l'NCI POB prima dell'arruolamento di un paziente. La PN target sarà definita come la PN clinicamente più rilevante, che deve essere suscettibile di analisi volumetrica MRI. La PN sarà classificata come PN tipica rispetto a PN nodulare rispetto a PN nodulare solitaria prima dell'arruolamento
• La PN deve essere inoperabile, definita come una PN che non può essere completamente rimossa chirurgicamente senza rischio di sostanziale morbilità dovuta a: rivestimento o stretta vicinanza a strutture vitali, invasività o alta vascolarizzazione della PN. La PN causa morbilità o è in crescita e ha il potenziale per causare morbilità come (ma non solo): lesioni della testa e del collo che potrebbero compromettere le vie aeree o i grossi vasi, lesioni paraspinali che possono causare mielopatia, lesioni del plesso brachiale o lombare che potrebbero causare compressione del nervo e perdita di funzione, lesioni che potrebbero causare deformità maggiori (ad es. lesioni orbitali) o sono significativamente deturpanti e lesioni dell'estremità che causano ipertrofia degli arti o perdita di funzionalità o dolore. La crescita della PN sarà definita come un aumento maggiore o uguale al 20% del volume della PN entro circa 3 anni prima dell'arruolamento in questo studio.
• I pazienti devono avere una PN suscettibile di biopsia percutanea per partecipare alla parte di biopsia di questo studio e devono essere disposti a sottoporsi a biopsie tumorali pre e durante il trattamento. Non dovrebbero esserci controindicazioni per le biopsie seriali. NOTA: fino a 10 pazienti che soddisfano tutti i criteri, ma hanno una PN che non può essere sottoposta a biopsia in modo sicuro, saranno idonei per la parte di trattamento dello studio.
• Deve essere in grado di sottoporsi a scansioni MRI seriali per la valutazione della risposta
• Età maggiore o uguale a 18 anni

• Performance status ECOG inferiore o uguale a 2 (i pazienti che sono costretti su una sedia a rotelle a causa di una paralisi secondaria a un neurofibroma plessiforme devono essere considerati deambulanti quando sono in piedi sulla sedia a rotelle. Allo stesso modo, anche i pazienti con mobilità limitata secondaria alla necessità di supporto meccanico (come una PN delle vie aeree che richiede tracheostomia o CPAP) saranno considerati ambulatoriali ai fini dello studio.)

  --Stato delle prestazioni ECOG:*

  • Grado/ECOG
  • 0 Completamente attivo, in grado di portare avanti tutte le prestazioni pre-malattia senza restrizioni
  • 1 Limitato in attività fisicamente faticose ma deambulante e in grado di svolgere lavori di natura leggera o sedentaria, ad esempio lavori domestici leggeri, lavoro d'ufficio
  • 2 Deambulante e capace di ogni cura di sé ma incapace di svolgere alcuna attività lavorativa. In piedi per oltre il 50% delle ore di veglia
  • 3 In grado di prendersi cura di sé solo in modo limitato, confinato a letto o su una sedia per più del 50% delle ore di veglia
  • 4 Completamente disattivato. Non può continuare a prendersi cura di sé. Totalmente confinato a letto o su una sedia

  • 5 morti

    • Come pubblicato nell'Am. J.Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, TE, McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Tossicità e criteri di risposta dell'Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • emoglobina maggiore o uguale a 10 g/dL (non richiede trasfusioni di globuli rossi)
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL (non richiede trasfusioni di piastrine)
  • bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert
  • ALT(SGPT) e AST(SGOT) minore o uguale a 3,0 X ULN
  • limite superiore dei normali limiti istituzionali
  • O
  • clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• Parametri ematologici solo per i pazienti sottoposti a biopsia: i pazienti devono avere un INR inferiore o uguale a 1,4 e un PT inferiore o uguale a 40 secondi (a meno che non sia dovuto a lupus anticoagulante). Nei pazienti che non soddisfano questi parametri, sarà richiesta l'autorizzazione ematologica prima di sottoporsi a biopsia.
• Funzione cardiaca: frazione di eiezione normale (ECHO) maggiore o uguale al 53% (se viene fornito un intervallo, verrà utilizzato il valore superiore dell'intervallo) o risonanza magnetica cardiaca; QTcF minore o uguale a 450 msec.
• Capacità del soggetto o del Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR)) di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disponibilità a evitare un'eccessiva esposizione al sole e utilizzare un'adeguata protezione solare se si prevede l'esposizione al sole.
• Disponibilità ad evitare l'ingestione di pompelmi e arance di Siviglia (così come altri prodotti contenenti questi frutti, ad es. succo di pompelmo o marmellata) durante lo studio.

• Terapia precedente: i pazienti con NF1 saranno idonei solo se la resezione completa del tumore non è considerata fattibile senza rischi o morbilità sostanziali o se un paziente con un'opzione chirurgica rifiuta l'intervento chirurgico.

  • Poiché non esiste una chemioterapia efficace standard per i pazienti con NF1 e PN, i pazienti possono essere trattati in questo studio senza aver ricevuto una precedente terapia medica diretta alla loro PN.
  • Poiché non si prevede che selumetinib causi una mielosoppressione sostanziale, non vi sarà alcun limite al numero di precedenti regimi mielosoppressivi per la PN o altre manifestazioni tumorali associate a NF1 come il glioma ottico.
  • I pazienti che hanno ricevuto precedenti agenti sperimentali o terapia biologica, come tipifarnib, pirfenidone, Peg-Intron, sorafenib o altri inibitori del VEGFR sono idonei per l'arruolamento.
  • I fattori di crescita che supportano il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi non devono essere stati somministrati negli ultimi 7 giorni e non sono consentiti durante lo studio.
  • Devono essere trascorse almeno 6 settimane prima dell'arruolamento da quando il paziente ha ricevuto una precedente radioterapia e nessuna radioterapia precedente dovrebbe essere stata diretta alla PN target.
  • Devono essere trascorse almeno 4 settimane dal ricevimento della terapia medica diretta al PN.
  • Devono essere trascorse almeno 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico, con evidenza di completa guarigione della ferita.
  • I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia medica per la loro PN devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le terapie precedenti a un grado CTCAEv4 inferiore o uguale a 1 prima di entrare in questo studio.
• Consenso informato: gli studi diagnostici o di laboratorio eseguiti esclusivamente per determinare l'idoneità a questo studio devono essere eseguiti solo dopo aver ottenuto il consenso informato scritto da tutti i pazienti, che può essere ottenuto utilizzando il consenso allo screening per questo protocollo. Studi o procedure eseguiti per indicazioni cliniche (non esclusivamente per determinare l'idoneità) possono essere utilizzati per lo screening o per i valori basali anche se gli studi sono stati eseguiti prima dell'ottenimento del consenso informato, se il paziente è d'accordo.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o hanno ricevuto un agente sperimentale negli ultimi 30 giorni.
• Potrebbe non avere un tumore correlato a NF1 come il glioma della via ottica o il tumore maligno della guaina del nervo periferico, che richiede un trattamento con chemioterapia o intervento chirurgico.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana ( HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio. Saranno ammissibili i pazienti con HIV che hanno una conta CD4 adeguata e che non hanno bisogno di terapia antivirale.
• Le donne in gravidanza o che allattano sono escluse a causa dei potenziali rischi di eventi avversi fetali e teratogeni di un agente sperimentale. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite.
• Precedente trattamento con selumetinib o un altro inibitore MEK1/2 specifico.
• Integrazione con vitamina E superiore al 100% della dose giornaliera raccomandata.
• Incapacità di deglutire le capsule, poiché le capsule non possono essere frantumate o rotte.
• Impossibilità di sottoporsi a risonanza magnetica e/o controindicazione per esami di risonanza magnetica secondo il protocollo di risonanza magnetica. Protesi o apparecchi ortopedici o dentali che interferirebbero con l'analisi volumetrica della PN target alla risonanza magnetica.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che precluderebbe un assorbimento adeguato.
• Ipertensione incontrollata (nonostante la terapia medica); la pressione sanguigna dovrebbe essere
• Sebbene non sia un criterio di esclusione, a meno che non sia clinicamente indicato, i pazienti devono evitare di assumere altri farmaci aggiuntivi non in studio che potrebbero interferire con i farmaci in studio. In particolare, i pazienti devono evitare farmaci noti per indurre o inibire l'attività degli isoenzimi microsomiali epatici CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4, in quanto ciò potrebbe interferire con il metabolismo di selumetinib.

• Disturbo cardiaco noto, tra cui:

  • Malattia coronarica ereditaria nota
  • Insufficienza cardiaca sintomatica (cardiomiopatia pregressa o in corso di classe NYHA II-IV o cardiopatia valvolare grave)
  • Cardiomiopatia in atto
  • Grave cardiopatia valvolare
  • Fibrillazione atriale
  • Frazione di eiezione (ECHO)
  • QTcF >450 ms

• Condizioni oftalmologiche note, come:

  • Anamnesi attuale o passata di retinopatia sierosa centrale
  • Storia attuale o passata di occlusione della vena retinica
  • Pressione intraoculare nota (IOP) > 21 mmHg (o ULN aggiustato per età) o glaucoma non controllato (indipendentemente dalla IOP). I pazienti con glaucoma noto e aumento della pressione intraoculare che non hanno una visione significativa (solo percezione della luce o nessuna percezione della luce) e non avvertono dolore correlato al glaucoma, possono essere ammissibili dopo la discussione con il presidente dello studio.
  • I soggetti con qualsiasi altra significativa anomalia oftalmica dovrebbero essere discussi con la cattedra di studio per la potenziale ammissibilità
  • Reperti oftalmologici secondari a glioma delle vie ottiche di lunga data (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o PN orbito-temporale di lunga data (come perdita della vista, strabismo) NON saranno considerati un'anomalia significativa ai fini del studia
• Ipersensibilità grave nota a selumetinib o a qualsiasi eccipiente di selumetinib o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a selumetinib
• - Hanno subito un intervento chirurgico importante recente entro un minimo di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del posizionamento chirurgico per l'accesso vascolare.
• Avere qualsiasi tossicità cronica irrisolta con grado CTC AE maggiore o uguale a 2, dalla precedente terapia anti-NF1, ad eccezione dell'alopecia.
• Giudizio clinico dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio