Inhibidor de MEK 1/2 selumetinib (sulfato de hidrógeno AZD6244) en adultos con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y neurofibromas plexiformes inoperables

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los pacientes deben tener pruebas genéticas positivas para NF1 en un laboratorio certificado por CLIA o un diagnóstico de NF1 basado en los criterios clínicos de consenso del NIH51 de al menos otro criterio de diagnóstico además de la presencia de una NP. El análisis de mutación de NF1 se realizará en el ADN de la línea germinal según lo descrito por Messiaen & Wimmer 52. La confirmación histológica del tumor no es necesaria en presencia de hallazgos clínicos y de imagen consistentes, pero debe considerarse si se sospecha clínicamente la transformación maligna de una NP. Los criterios adicionales son los siguientes:

  • Seis o más máculas café con leche (mayores o iguales a 0,5 cm en sujetos prepuberales o mayores o iguales a 1,5 cm en sujetos pospuberales)
  • Pecas en la axila o la ingle
  • Glioma óptico
  • Dos o más nódulos de Lisch
  • Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)
  • Un familiar de primer grado con NF1
• Enfermedad medible: Los pacientes deben tener al menos una NP medible, definida como una lesión de al menos 3 cm medida en una dimensión. Los pacientes que se sometieron a cirugía para la resección de una NP son elegibles siempre que la NP se haya resecado de forma incompleta y sea medible según los criterios anteriores. La mensurabilidad y la idoneidad para el análisis de resonancia magnética volumétrica de la PN objetivo deben confirmarse con el POB del NCI antes de inscribir a un paciente. La NP diana se definirá como la NP clínicamente más relevante, que tiene que ser susceptible de análisis de resonancia magnética volumétrica. La NP se clasificará como NP típica versus NP nodular versus NP nodular solitaria antes de la inscripción
• La NP debe ser inoperable, definida como una NP que no puede extirparse quirúrgicamente por completo sin riesgo de morbilidad sustancial debido a: encapsulamiento o proximidad cercana a estructuras vitales, invasividad o alta vascularidad de la NP. La NP causa morbilidad o está creciendo y tiene el potencial de causar morbilidad como (pero no limitada a): Lesiones en la cabeza y el cuello que pueden comprometer las vías respiratorias o los grandes vasos, lesiones paraespinales que pueden causar mielopatía, lesiones del plexo lumbar o braquial que podrían causar compresión nerviosa y pérdida de la función, lesiones que podrían resultar en una deformidad importante (p. ej., lesiones orbitarias) o que desfiguran significativamente, y lesiones de la extremidad que causan hipertrofia de la extremidad o pérdida de la función o dolor. El crecimiento de NP se definirá como un aumento mayor o igual al 20 % en el volumen de NP dentro de aproximadamente 3 años antes de la inscripción en este ensayo.
• Los pacientes deben tener una NP susceptible de una biopsia percutánea para participar en la porción de biopsia de este estudio, y deben estar dispuestos a someterse a biopsias tumorales antes y durante el tratamiento. No debe haber ninguna contraindicación para las biopsias seriadas. NOTA: Hasta 10 pacientes que cumplan con todos los criterios, pero que tengan NP a la que no se le pueda realizar una biopsia de manera segura, serán elegibles para la parte de tratamiento del estudio.
• Debe poder someterse a resonancias magnéticas en serie para evaluar la respuesta
• Edad mayor o igual a 18 años

• Estado funcional ECOG menor o igual a 2 (Los pacientes que están en silla de ruedas debido a una parálisis secundaria a un neurofibroma plexiforme deben considerarse ambulatorios cuando están en su silla de ruedas. De manera similar, los pacientes con movilidad limitada secundaria a la necesidad de soporte mecánico (como una NP de las vías respiratorias que requiera traqueostomía o CPAP) también se considerarán ambulatorios para los fines del estudio).

  --Estado de rendimiento de ECOG:*

  • Grado/ECOG
  • 0 Completamente activo, capaz de llevar a cabo todo el desempeño anterior a la enfermedad sin restricciones
  • 1 Restringido en actividades físicamente extenuantes pero ambulatorio y capaz de realizar trabajos de naturaleza ligera o sedentaria, p. ej., trabajo doméstico ligero, trabajo de oficina
  • 2 Ambulatorio y capaz de todo cuidado propio pero incapaz de realizar ninguna actividad laboral. Despierto y alrededor de más del 50% de las horas de vigilia
  • 3 Capaz de autocuidado limitado, confinado a la cama o silla más del 50% de las horas de vigilia
  • 4 Completamente deshabilitado. No puede continuar con ningún autocuidado. Totalmente confinado a la cama o silla.

  • 5 muertos

    • Como se publicó en Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, PP: Criterios de toxicidad y respuesta del Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • hemoglobina mayor o igual a 10 g/dl (no requiere transfusiones de glóbulos rojos)
  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mcL
  • plaquetas mayores o iguales a 100,000/mcL (que no requieren transfusiones de plaquetas)
  • bilirrubina total inferior o igual a 1,5 del límite superior normal (ULN), con la excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert
  • ALT(SGPT) y AST(SGOT) menor o igual a 3.0 X ULN
  • límite superior de los límites institucionales normales
  • O
  • aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Parámetros hematológicos para pacientes sometidos a biopsia únicamente: los pacientes deben tener un INR inferior o igual a 1,4 y un PT inferior o igual a 40 segundos (a menos que se deba a un anticoagulante lúpico). En pacientes que no cumplan con estos parámetros, se requerirá autorización por hematología antes de someterse a una biopsia.
• Función cardíaca: fracción de eyección normal (ECO) mayor o igual al 53 % (si se proporciona un rango, se utilizará el valor superior del rango) o resonancia magnética cardíaca; QTcF menor o igual a 450 mseg.
• Capacidad del sujeto o Representante Legalmente Autorizado (LAR)) para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Voluntad de evitar la exposición excesiva al sol y usar protección solar adecuada si se prevé la exposición al sol.
• Disposición a evitar la ingestión de toronjas y naranjas de Sevilla (así como otros productos que contengan estas frutas, p. jugo de toronja o mermelada) durante el estudio.

• Terapia previa: Los pacientes con NF1 solo serán elegibles si la resección completa del tumor no se considera factible sin riesgo o morbilidad sustancial, o si un paciente con una opción quirúrgica rechaza la cirugía.

  • Dado que no existe una quimioterapia eficaz estándar para pacientes con NF1 y PN, los pacientes pueden recibir tratamiento en este ensayo sin haber recibido tratamiento médico previo dirigido a su PN.
  • Dado que no se espera que selumetinib provoque una mielosupresión sustancial, no habrá límite en la cantidad de regímenes mielosupresores previos para la NP u otras manifestaciones tumorales asociadas con la NF1, como el glioma óptico.
  • Los pacientes que hayan recibido agentes en investigación previos o terapia biológica, como tipifarnib, pirfenidona, Peg-Intron, sorafenib u otros inhibidores de VEGFR, son elegibles para la inscripción.
  • Los factores de crecimiento que respaldan el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos no deben haberse administrado en los últimos 7 días y no están permitidos durante el estudio.
  • Deben haber transcurrido al menos 6 semanas antes de la inscripción desde que el paciente recibió cualquier radioterapia previa, y no se debe haber dirigido ninguna radioterapia previa a la NP objetivo.
  • Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que recibió la terapia médica dirigida al NP.
  • Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde cualquier cirugía, con evidencia de cicatrización completa de la herida.
  • Los pacientes que recibieron terapia médica previa para su NP deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anterior a un grado CTCAEv4 menor o igual a 1 antes de ingresar a este estudio.
• Consentimiento informado: los estudios de diagnóstico o de laboratorio realizados exclusivamente para determinar la elegibilidad para este ensayo solo deben realizarse después de obtener el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes, lo que se puede lograr utilizando el consentimiento de detección para este protocolo. Los estudios o procedimientos que se realizaron por indicaciones clínicas (no exclusivamente para determinar la elegibilidad) se pueden usar para la detección o los valores de referencia, incluso si los estudios se realizaron antes de obtener el consentimiento informado, si el paciente está de acuerdo.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación o han recibido un agente en investigación en los últimos 30 días.
• Es posible que no tenga un tumor relacionado con la NF1, como un glioma de la vía óptica o un tumor maligno de la vaina del nervio periférico, que requiera tratamiento con quimioterapia o cirugía.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana ( VIH), o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Serán elegibles los pacientes con VIH que tengan recuentos adecuados de CD4 y que no necesiten terapia antiviral.
• Se excluyen las mujeres embarazadas o en período de lactancia debido a los riesgos potenciales de eventos adversos fetales y teratogénicos de un agente en investigación. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad.
• Tratamiento previo con selumetinib u otro inhibidor específico de MEK 1/2.
• Suplementación con vitamina E superior al 100% de la dosis diaria recomendada.
• Incapacidad para tragar las cápsulas, ya que las cápsulas no se pueden triturar ni romper.
• Incapacidad para someterse a una resonancia magnética y/o contraindicación para exámenes de resonancia magnética siguiendo el protocolo de resonancia magnética. Prótesis o aparatos ortopédicos o dentales que podrían interferir con el análisis volumétrico de la PN diana en la resonancia magnética.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que impediría la absorción adecuada.
• Hipertensión no controlada (a pesar de la terapia médica); la presión arterial debe ser
• Si bien no es un criterio de exclusión, a menos que esté clínicamente indicado, los pacientes deben evitar tomar otros medicamentos adicionales que no sean del estudio y que puedan interferir con los medicamentos del estudio. En particular, los pacientes deben evitar los medicamentos que se sabe que inducen o inhiben la actividad de las isoenzimas microsomales hepáticas CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4, ya que esto puede interferir con el metabolismo de selumetinib.

• Trastorno cardíaco conocido, que incluye:

  • Enfermedad coronaria hereditaria conocida
  • Insuficiencia cardíaca sintomática (clase II-IV de la NYHA, miocardiopatía anterior o actual, o enfermedad cardíaca valvular grave)
  • Miocardiopatía actual
  • Enfermedad cardíaca valvular severa
  • Fibrilación auricular
  • Fracción de eyección (ECO)
  • QTcF >450 ms

• Condiciones oftalmológicas conocidas, tales como:

  • Antecedentes actuales o pasados ​​de retinopatía serosa central
  • Antecedentes actuales o pasados ​​de oclusión de la vena retiniana
  • Presión intraocular (PIO) conocida > 21 mmHg (o ULN ajustado por edad) o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO). Los pacientes con glaucoma conocido y aumento de la PIO que no tienen una visión significativa (solo percepción de la luz o sin percepción de la luz) y que no experimentan dolor relacionado con el glaucoma, pueden ser elegibles después de discutirlo con el presidente del estudio.
  • Los sujetos con cualquier otra anormalidad significativa en la oftalmología deben ser discutidos con el presidente del estudio para su posible elegibilidad.
  • Los hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga evolución (como pérdida visual, palidez del nervio óptico o estrabismo) o NP orbito-temporales de larga duración (como pérdida visual, estrabismo) NO se considerarán anomalías significativas a efectos de la estudiar
• Hipersensibilidad grave conocida a selumetinib o a cualquier excipiente de selumetinib o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de selumetinib
• Haber tenido una cirugía mayor reciente dentro de un mínimo de 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la colocación quirúrgica para el acceso vascular.
• Tener alguna toxicidad crónica no resuelta con grado CTC AE mayor o igual a 2, de terapia anti-NF1 previa, excepto alopecia.
• Juicio clínico por parte del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio