Inibidor MEK 1/2 Selumetinibe (AZD6244 Hidrogênio Sulfato) em Adultos com Neurofibromatose Tipo 1 (NF1) e Neurofibromas Plexiformes Inoperáveis

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os pacientes devem ter teste genético positivo para NF1 em um laboratório certificado pela CLIA ou um diagnóstico de NF1 baseado em critérios de consenso clínico do NIH51 de pelo menos um outro critério diagnóstico além da presença de um PN. A análise da mutação NF1 será realizada no DNA germinativo conforme descrito por Messiaen & Wimmer 52. A confirmação histológica do tumor não é necessária na presença de achados clínicos e de imagem consistentes, mas deve ser considerada se houver suspeita clínica de transformação maligna de um NP. Os critérios adicionais são os seguintes:

  • Seis ou mais máculas café com leite (maior ou igual a 0,5 cm em indivíduos pré-púberes ou maior ou igual a 1,5 cm em indivíduos pós-púberes)
  • Sardas na axila ou na virilha
  • glioma óptico
  • Dois ou mais nódulos de Lisch
  • Uma lesão óssea distinta (displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex do osso longo)
  • Um parente de primeiro grau com NF1
• Doença mensurável: Os pacientes devem ter pelo menos um NP mensurável, definido como uma lesão de pelo menos 3 cm medida em uma dimensão. Os pacientes que foram submetidos à cirurgia para ressecção de um NP são elegíveis, desde que o PN tenha sido ressecado de forma incompleta e seja mensurável de acordo com os critérios acima. A mensurabilidade e a adequação para análise volumétrica de ressonância magnética do PN alvo devem ser confirmadas com o NCI POB antes de inscrever um paciente. O PN alvo será definido como o PN clinicamente mais relevante, que deve ser passível de análise volumétrica de ressonância magnética. A NP será classificada como PN típica versus PN nodular versus PN nodular solitária antes da inscrição
• O NP deve ser inoperável, definido como um NP que não pode ser completamente removido cirurgicamente sem risco de morbidade substancial devido a: encapsulamento ou proximidade de estruturas vitais, invasividade ou alta vascularização do NP. O NP causa morbidade ou está crescendo e tem potencial para causar morbidade, como (mas não limitado a): lesões de cabeça e pescoço que podem comprometer as vias aéreas ou grandes vasos, lesões paraespinhais que podem causar mielopatia, lesões do plexo braquial ou lombar que podem causar compressão do nervo e perda de função, lesões que podem resultar em deformidades graves (por exemplo, lesões orbitais) ou são significativamente desfigurantes e lesões da extremidade que causam hipertrofia do membro ou perda de função ou dor. O crescimento de PN será definido como um aumento maior ou igual a 20% no volume de PN em aproximadamente 3 anos antes da inscrição neste estudo.
• Os pacientes devem ter um PN passível de uma biópsia percutânea para participar da parte da biópsia deste estudo e devem estar dispostos a se submeter a biópsias tumorais pré e durante o tratamento. Não deve haver contra-indicação para biópsias seriadas. NOTA: Até 10 pacientes que atendem a todos os critérios, mas têm PN que não pode ser biopsiado com segurança, serão elegíveis para a parte de tratamento do estudo.
• Deve ser capaz de passar por varreduras de ressonância magnética em série para avaliação de resposta
• Idade maior ou igual a 18 anos

• Status de desempenho ECOG menor ou igual a 2 (Pacientes que estão em cadeira de rodas devido à paralisia secundária a um neurofibroma plexiforme devem ser considerados ambulatoriais quando estiverem em sua cadeira de rodas. Da mesma forma, pacientes com mobilidade limitada secundária à necessidade de suporte mecânico (como uma NP das vias aéreas que requer traqueostomia ou CPAP) também serão considerados ambulatoriais para o propósito do estudo.)

  --Estado de Desempenho ECOG:*

  • Grau/ECOG
  • 0 Totalmente ativo, capaz de realizar todas as atividades pré-doença sem restrição
  • 1 Restrito em atividades fisicamente extenuantes, mas ambulatório e capaz de realizar trabalho de natureza leve ou sedentária, por exemplo, trabalho em casa de luz, trabalho de escritório
  • 2 Ambulatório e capaz de todos os autocuidados, mas incapaz de realizar qualquer atividade laboral. Acordar e cerca de mais de 50% das horas de vigília
  • 3 Capaz de autocuidado apenas limitado, confinado à cama ou cadeira mais de 50% das horas de vigília
  • 4 Completamente desativado. Não pode exercer nenhum autocuidado. Totalmente confinado à cama ou cadeira

  • 5 mortos

    • Conforme publicado em Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • hemoglobina maior ou igual a 10 g/dL (não requer transfusões de hemácias)
  • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL (sem necessidade de transfusões de plaquetas)
  • bilirrubina total menor ou igual a 1,5 limite superior do normal (LSN), com exceção de pacientes com Síndrome de Gilbert
  • ALT(SGPT) e AST(SGOT) menor ou igual a 3,0 X LSN
  • limite superior dos limites institucionais normais
  • OU
  • depuração de creatinina maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Parâmetros hematológicos para pacientes submetidos apenas à biópsia: Os pacientes devem ter INR menor ou igual a 1,4 e PT menor ou igual a 40 segundos (a menos que devido ao anticoagulante lúpico). Em pacientes que não atendem a esses parâmetros, será necessária a liberação por hematologia antes de se submeter a uma biópsia.
• Função cardíaca: Fração de ejeção normal (ECO) maior ou igual a 53% (se um intervalo for fornecido, será usado o valor superior do intervalo) ou RM cardíaca; QTcF menor ou igual a 450 ms.
• Capacidade do sujeito ou Representante Legalmente Autorizado (LAR)) para entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disposição para evitar a exposição excessiva ao sol e usar proteção solar adequada se a exposição ao sol for prevista.
• A vontade de evitar a ingestão de toranjas e laranjas de Sevilha (bem como de outros produtos que contenham estes frutos, p. suco de toranja ou marmelada) durante o estudo.

• Terapia prévia: Pacientes com NF1 só serão elegíveis se a ressecção completa do tumor não for considerada viável sem risco ou morbidade substancial, ou se um paciente com opção cirúrgica recusar a cirurgia.

  • Uma vez que não há quimioterapia eficaz padrão para pacientes com NF1 e PN, os pacientes podem ser tratados neste estudo sem ter recebido tratamento médico prévio direcionado a seu NP.
  • Como não se espera que selumetinibe cause mielossupressão substancial, não haverá limite para o número de regimes mielossupressores anteriores para NP ou outras manifestações tumorais associadas à NF1, como glioma óptico.
  • Os pacientes que receberam agentes experimentais anteriores ou terapia biológica, como tipifarnib, pirfenidona, Peg-Intron, sorafenib ou outros inibidores do VEGFR são elegíveis para inscrição.
  • Os fatores de crescimento que suportam o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados nos últimos 7 dias e não são permitidos durante o estudo.
  • Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido antes da inscrição desde que o paciente recebeu qualquer radioterapia anterior, e nenhuma radioterapia anterior deve ter sido direcionada ao PN alvo.
  • Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde o recebimento da terapia médica direcionada ao PN.
  • Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde qualquer cirurgia, com evidência de cicatrização completa da ferida.
  • Os pacientes que receberam terapia médica anterior para sua NP devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anteriores para menos ou igual ao grau 1 CTCAEv4 antes de entrar neste estudo.
• Consentimento Informado: Estudos diagnósticos ou laboratoriais realizados exclusivamente para determinar a elegibilidade para este estudo só devem ser realizados após a obtenção do consentimento informado por escrito de todos os pacientes, o que pode ser obtido usando o consentimento de triagem para este protocolo. Estudos ou procedimentos que foram realizados para indicações clínicas (não exclusivamente para determinar a elegibilidade) podem ser usados ​​para triagem ou valores basais, mesmo que os estudos tenham sido realizados antes da obtenção do consentimento informado, se o paciente concordar.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental ou que receberam um agente experimental nos últimos 30 dias.
• Pode não ter um tumor relacionado ao NF1, como glioma da via óptica ou tumor maligno da bainha do nervo periférico, que requer tratamento com quimioterapia ou cirurgia.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( HIV) ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo. Os pacientes com HIV que têm contagens adequadas de CD4 e que não precisam de terapia antiviral serão elegíveis.
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas devido aos riscos potenciais de eventos adversos fetais e teratogênicos de um agente experimental. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade.
• Tratamento prévio com selumetinib ou outro inibidor específico de MEK 1/2.
• Suplementação com vitamina E superior a 100% da dose diária recomendada.
• Incapacidade de engolir cápsulas, uma vez que as cápsulas não podem ser esmagadas ou quebradas.
• Incapacidade de realizar ressonância magnética e/ou contraindicação para exames de ressonância magnética seguindo o protocolo de ressonância magnética. Próteses ou aparelhos ortopédicos ou dentários que possam interferir na análise volumétrica da PN alvo na ressonância magnética.
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impeça a absorção adequada.
• Hipertensão descontrolada (apesar do tratamento medicamentoso); pressão arterial deve ser
• Embora não seja um critério de exclusão, a menos que clinicamente indicado, os pacientes devem evitar tomar outros medicamentos adicionais que não sejam do estudo e que possam interferir com os medicamentos do estudo. Em particular, os pacientes devem evitar medicamentos que sabidamente induzem ou inibem a atividade das isoenzimas microssomais hepáticas CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4, pois podem interferir no metabolismo do selumetinibe.

• Distúrbio Cardíaco Conhecido, incluindo:

  • Doença coronária hereditária conhecida
  • Insuficiência cardíaca sintomática (Cardiomiopatia prévia ou atual Classe II-IV da NYHA ou doença cardíaca valvular grave)
  • cardiomiopatia atual
  • Valvulopatia grave
  • Fibrilação atrial
  • Fração de ejeção (ECO)
  • QTcF >450 mseg

• Condições oftalmológicas conhecidas, tais como:

  • História atual ou pregressa de retinopatia serosa central
  • História atual ou passada de oclusão da veia retiniana
  • Pressão intraocular (PIO) conhecida > 21 mmHg (ou LSN ajustado por idade) ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO). Pacientes com glaucoma conhecido e PIO aumentada que não têm visão significativa (apenas percepção de luz ou nenhuma percepção de luz) e não estão sentindo dor relacionada ao glaucoma, podem ser elegíveis após discussão com o coordenador do estudo.
  • Indivíduos com qualquer outra anormalidade significativa em oftalmologia devem ser discutidos com o Presidente do Estudo para possível elegibilidade
  • Achados oftalmológicos secundários a glioma da via óptica de longa duração (como perda visual, palidez do nervo óptico ou estrabismo) ou PN orbitotemporal de longa duração (como perda de visão, estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os fins do estudar
• Hipersensibilidade grave conhecida ao selumetinibe ou a qualquer excipiente de selumetinibe ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao selumetinibe
• Ter feito uma grande cirurgia recente no mínimo 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo, com exceção da colocação cirúrgica para acesso vascular.
• Ter qualquer toxicidade crônica não resolvida com grau CTC AE maior ou igual a 2, de terapia anti-NF1 anterior, exceto alopecia.
• Julgamento clínico do investigador de que o paciente não deve participar do estudo