MEK 1/2 hämmare Selumetinib (AZD6244 Hydrogen Sulfate) hos vuxna med neurofibromatos typ 1 (NF1) och inoperabla plexiforma neurofibromer

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter måste ha positiva genetiska tester för NF1 i ett CLIA-certifierat laboratorium eller en diagnos av NF1 baserad på kliniska NIH-konsensuskriterier51 av minst ett annat diagnostiskt kriterium utöver närvaron av en PN. NF1-mutationsanalys kommer att utföras på könslinje-DNA enligt beskrivning av Messiaen & Wimmer 52. Histologisk bekräftelse av tumören är inte nödvändig i närvaro av konsekventa kliniska fynd och avbildningsfynd, men bör övervägas om malign transformation av en PN är kliniskt misstänkt. Ytterligare kriterier är följande:

  • Sex eller fler cafe-au-lait macules (större än eller lika med 0,5 cm i prepubertala försökspersoner eller mer än eller lika med 1,5 cm i postpubertala försökspersoner)
  • Fräknar i armhålan eller ljumsken
  • Optiskt gliom
  • Två eller flera Lisch-knölar
  • En distinkt benlesion (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller förtunning av långbensbarken)
  • En första gradens släkting med NF1
• Mätbar sjukdom: Patienter måste ha minst en mätbar PN, definierad som en lesion på minst 3 cm mätt i en dimension. Patienter som opererades för resektion av en PN är berättigade förutsatt att PN var ofullständigt resekerad och är mätbar enligt kriterierna ovan. Mätbarhet och lämplighet för volymetrisk MRI-analys av mål-PN måste bekräftas med NCI POB innan en patient registreras. Mål-PN kommer att definieras som den kliniskt mest relevanta PN, som måste vara mottaglig för volymetrisk MRI-analys. PN kommer att klassificeras som typisk PN kontra nodulär PN kontra solitary nodulär PN före inskrivning
• PN måste vara inoperabel, definierad som en PN som inte kan avlägsnas fullständigt kirurgiskt utan risk för betydande sjuklighet på grund av: inneslutning av eller närhet till vitala strukturer, invasivitet eller hög vaskularitet hos PN. PN orsakar antingen sjuklighet eller så växer den och har potential att orsaka sjuklighet såsom (men inte begränsat till): huvud- och halsskador som kan äventyra luftvägarna eller stora kärl, paraspinala lesioner som kan orsaka myelopati, plexus brachialis eller lumbala plexusskador som kan orsaka nervkompression och funktionsbortfall, lesioner som kan resultera i större deformiteter (t.ex. orbitala lesioner) eller är avsevärt vanprydande, och lesioner i extremiteten som orsakar extremitetshypertrofi eller funktionsförlust eller smärta. PN-tillväxt kommer att definieras som en ökning av PN-volymen som är större än eller lika med 20 % inom cirka 3 år före registreringen för denna test.
• Patienter måste ha en PN som är mottaglig för en perkutan biopsi för att delta i biopsidelen av denna studie, och måste vara villiga att genomgå tumörbiopsier före och under behandling. Det bör inte finnas någon kontraindikation för seriebiopsier. OBS: Upp till 10 patienter som uppfyller alla kriterier, men har PN som inte kan biopsieras säkert, kommer att vara berättigade till behandlingsdelen av studien.
• Måste kunna genomgå seriell MR-undersökning för svarsutvärdering
• Ålder högre än eller lika med 18 år

• ECOG-prestationsstatus mindre än eller lika med 2 (patienter som är rullstolsbundna på grund av förlamning sekundärt till ett plexiform neurofibrom bör anses vara ambulerande när de sitter uppe i sin rullstol. På liknande sätt kommer patienter med begränsad rörlighet sekundärt till behovet av mekaniskt stöd (såsom en luftvägs-PN som kräver trakeostomi eller CPAP) också att betraktas som ambulerande för studiens syfte.)

  --ECOG prestandastatus:*

  • Betyg/ECOG
  • 0 Fullt aktiv, kan fortsätta alla prestationer före sjukdom utan begränsningar
  • 1 Begränsad i fysiskt ansträngande aktivitet men ambulant och kan utföra arbete av lätt eller stillasittande karaktär, t.ex. lättare husarbete, kontorsarbete
  • 2 Ambulant och kapabel till all egenvård men oförmögen att utföra några arbetsaktiviteter. Upp och omkring mer än 50 % av de vakna timmarna
  • 3 Kan endast ta hand om sig själv i begränsad omfattning, bunden till säng eller stol mer än 50 % av vakna timmar
  • 4 Helt inaktiverad. Kan inte bedriva någon egenvård. Helt begränsad till säng eller stol

  • 5 döda

    • Såsom publicerats i Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • hemoglobin högre än eller lika med 10 g/dL (kräver inte RBC-transfusioner)
  • absolut neutrofilantal större än eller lika med 1 500/mcL
  • trombocyter större än eller lika med 100 000/mcL (kräver inte blodplättstransfusioner)
  • totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5 övre normalgräns (ULN), med undantag för patienter med Gilberts syndrom
  • ALT(SGPT) & AST(SGOT) mindre än eller lika med 3,0 X ULN
  • övre gränsen för normala institutionella gränser
  • ELLER
  • kreatininclearance större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Hematologiska parametrar endast för patienter som genomgår biopsi: Patienter ska ha INR mindre än eller lika med 1,4 och PT mindre än eller lika med 40 sekunder (såvida det inte beror på lupus antikoagulant). Hos patienter som inte uppfyller dessa parametrar kommer clearance genom hematologi att krävas innan de genomgår en biopsi.
• Hjärtfunktion: Normal ejektionsfraktion (ECHO) större än eller lika med 53 % (om ett intervall ges kommer det övre värdet av intervallet att användas) eller hjärt-MRT; QTcF mindre än eller lika med 450 msek.
• Subjektets eller juridiskt auktoriserade representants (LAR)) förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Villighet att undvika överdriven exponering för sol och använd adekvat solskyddsmedel om solexponering förväntas.
• Villighet att undvika intag av grapefrukt och Sevilla-apelsiner (liksom andra produkter som innehåller dessa frukter, t.ex. grapefruktjuice eller marmelad) under studien.

• Tidigare behandling: Patienter med NF1 kommer endast att vara berättigade om fullständig tumörresektion inte anses vara genomförbar utan betydande risk eller sjuklighet, eller om en patient med ett kirurgiskt alternativ vägrar operation.

  • Eftersom det inte finns någon standard effektiv kemoterapi för patienter med NF1 och PN, kan patienter behandlas i denna studie utan att ha fått tidigare medicinsk behandling riktad mot deras PN.
  • Eftersom selumetinib inte förväntas orsaka betydande myelosuppression, kommer det inte att finnas någon gräns för antalet tidigare myelosuppressiva regimer för PN eller andra tumörmanifestationer associerade med NF1 såsom optiskt gliom.
  • Patienter som har fått tidigare prövningsmedel eller biologisk behandling, såsom tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib eller andra VEGFR-hämmare är berättigade till inskrivning.
  • Tillväxtfaktorer som stöder antalet trombocyter eller vita blodkroppar eller funktion får inte ha administrerats under de senaste 7 dagarna och är inte tillåtna under studien.
  • Minst 6 veckor måste ha förflutit före inskrivningen sedan patienten fått någon tidigare strålbehandling, och ingen tidigare strålbehandling bör ha riktats mot mål-PN.
  • Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan man fick medicinsk behandling riktad till PN.
  • Minst 4 veckor måste ha förflutit sedan alla operationer, med bevis på fullbordad sårläkning.
  • Patienter som tidigare fått medicinsk behandling för sin PN måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare behandling till mindre än eller lika med grad 1 CTCAEv4 innan de går in i denna studie.
• Informerat samtycke: Diagnostiska eller laboratoriestudier som utförs uteslutande för att fastställa berättigande till denna studie får endast göras efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke från alla patienter, vilket kan utföras med screeningsamtycket för detta protokoll. Studier eller procedurer som utfördes för kliniska indikationer (inte enbart för att bestämma lämplighet) kan användas för screening eller baslinjevärden även om studierna gjordes innan informerat samtycke erhölls, om patienten samtycker.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som får andra prövningsmedel, eller som har fått ett prövningsmedel inom de senaste 30 dagarna.
• Får inte ha en NF1-relaterad tumör såsom gliom i optikvägen eller malign perifer nervslidstumör, som kräver behandling med kemoterapi eller kirurgi.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiva blödningsdiateser eller njurtransplantation, inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus ( HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Patienter med HIV som har adekvata CD4-tal och som inte har något krav på antiviral terapi kommer att vara berättigade.
• Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna på grund av potentiella risker för foster- och teratogena biverkningar av ett prövningsmedel. Hanar eller kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod. Avhållsamhet är en acceptabel metod för preventivmedel.
• Tidigare behandling med selumetinib eller annan specifik MEK 1/2-hämmare.
• Tillskott av vitamin E mer än 100 % av den rekommenderade dagliga dosen.
• Oförmåga att svälja kapslar, eftersom kapslar inte kan krossas eller brytas.
• Oförmåga att genomgå MRT och/eller kontraindikation för MRT-undersökningar enligt MRT-protokollet. Protes eller ortopediska eller dentala hängslen som skulle störa volymetrisk analys av mål-PN på MRT.
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom) eller betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption.
• Okontrollerad hypertoni (trots medicinsk terapi); blodtrycket bör vara
• Även om det inte är ett uteslutningskriterium, såvida det inte är kliniskt indicerat, bör patienter undvika att ta andra ytterligare icke-studiemediciner som kan störa studiemedicinerna. Speciellt bör patienter undvika mediciner som är kända för att antingen inducera eller hämma aktiviteten av levermikrosomala isoenzymer CYP1A2, CYP2C19 och CYP3A4, eftersom detta kan störa metabolismen av selumetinib.

• Känd hjärtsjukdom, inklusive:

  • Känd ärftlig kranskärlssjukdom
  • Symtomatisk hjärtsvikt (NYHA klass II-IV tidigare eller aktuell kardiomyopati, eller allvarlig hjärtklaffsjukdom)
  • Aktuell kardiomyopati
  • Allvarlig hjärtklaffsjukdom
  • Förmaksflimmer
  • Ejektionsfraktion (ECHO)
  • QTcF >450 msek

• Kända oftalmologiska tillstånd, såsom:

  • Nuvarande eller tidigare historia av central serös retinopati
  • Aktuell eller tidigare historia av retinal venocklusion
  • Känt intraokulärt tryck (IOP) > 21 mmHg (eller ULN justerat efter ålder) eller okontrollerat glaukom (oavsett IOP). Patienter med känt glaukom och ökad IOP som inte har meningsfull syn (endast ljusuppfattning eller ingen ljusuppfattning) och som inte upplever smärta relaterad till glaukom, kan vara berättigade efter diskussion med studieordföranden.
  • Ämnen med någon annan betydande avvikelse på oftalmologiska kliniker bör diskuteras med studieordföranden för potentiell behörighet
  • Oftalmologiska fynd sekundära till långvarigt gliom i synvägen (såsom synförlust, blekhet i synnerven eller skelning) eller långvarig orbito-temporal PN (såsom synförlust, skelning) kommer INTE att betraktas som en signifikant abnormitet med avseende på studie
• Känd allvarlig överkänslighet mot selumetinib eller något hjälpämne av selumetinib eller historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som selumetinib
• Har nyligen genomgått en större operation inom minst 4 veckor före påbörjad studiebehandling, med undantag för kirurgisk placering för vaskulär åtkomst.
• Har någon olöst kronisk toxicitet med CTC AE grad större än eller lika med 2, från tidigare anti-NF1-behandling, förutom alopeci.
• Klinisk bedömning av utredaren att patienten inte ska delta i studien