MEK 1/2 -estäjä selumetinibi (AZD6244 vetysulfaatti) aikuisilla, joilla on tyypin 1 neurofibromatoosi (NF1) ja leikkauskelvoton pleksimuotoinen neurofibroom

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Potilailla on oltava positiivinen geneettinen NF1-testi CLIA-sertifioidussa laboratoriossa tai NF1-diagnoosi, joka perustuu kliinisen NIH:n konsensuskriteeriin51 vähintään yhteen muuhun diagnostiseen kriteeriin PN:n lisäksi. NF1-mutaatioanalyysi suoritetaan ituradan DNA:lle Messiaen & Wimmer 52:n kuvaamalla tavalla. Kasvaimen histologinen vahvistus ei ole tarpeen, jos kliiniset ja kuvantamislöydökset ovat johdonmukaisia, mutta sitä tulee harkita, jos PN:n pahanlaatuista transformaatiota epäillään kliinisesti. Lisäkriteerit ovat seuraavat:

  • Kuusi tai useampi cafe-au-lait-macules (suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5 cm prepubertaalisilla henkilöillä tai suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 cm post-puberteetilla)
  • Pisamia kainalossa tai nivusissa
  • Optinen gliooma
  • Kaksi tai useampi Lisch-kyhmyt
  • Erityinen luuvaurio (sfenoidiluun dysplasia tai dysplasia tai pitkän luun aivokuoren oheneminen)
  • Ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on NF1
• Mitattavissa oleva sairaus: Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva PN, joka määritellään vähintään 3 cm:n leesioksi mitattuna yhdessä ulottuvuudessa. Potilaat, joille tehtiin PN:n resektioleikkaus, ovat kelvollisia edellyttäen, että PN on resekoitu epätäydellisesti ja se on mitattavissa yllä olevien kriteerien mukaisesti. Mitattavuus ja soveltuvuus kohde-PN:n volumetriseen MRI-analyysiin on vahvistettava NCI POB:lta ennen potilaan rekisteröintiä. Kohde-PN määritellään kliinisesti merkittävimmäksi PN:ksi, jonka on oltava soveltuva volyymiin MRI-analyysiin. PN luokitellaan tyypilliseksi PN vs. nodulaarinen PN vs. yksinäinen nodulaarinen PN ennen ilmoittautumista
• PN:n on oltava käyttökelvoton, ja se määritellään PN:ksi, jota ei voida poistaa kirurgisesti kokonaan ilman merkittävän sairastuvuuden riskiä seuraavista syistä: elintärkeiden rakenteiden koteloituminen tai läheisyys niihin, invasiivisuus tai PN:n korkea vaskulaarisuus. PN joko aiheuttaa sairastuvuutta tai kasvaa ja voi aiheuttaa sairastuvuutta, kuten (mutta ei rajoittuen): pään ja kaulan leesiot, jotka voivat vaarantaa hengitystiet tai suuret verisuonet, paraspinaaliset vauriot, jotka voivat aiheuttaa myelopatiaa, olkavarren tai lannepunoksen vaurioita jotka voivat aiheuttaa hermopuristumista ja toiminnan menetystä, vaurioita, jotka voivat aiheuttaa suuria epämuodostumia (esim. silmäkuoppavaurioita) tai jotka ovat merkittävästi vääristäviä, ja raajojen vaurioita, jotka aiheuttavat raajan liikakasvua tai toiminnan menetystä tai kipua. PN:n kasvu määritellään vähintään 20 %:n lisäykseksi PN-määrässä noin 3 vuoden sisällä ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista.
• Potilailla on oltava perkutaaniseen biopsiaan soveltuva PN voidakseen osallistua tämän tutkimuksen biopsiaosaan, ja heidän on oltava valmiita ottamaan kasvainkoepalat ennen hoitoa ja hoidon aikana. Sarjabiopsioiden ottamiseen ei pitäisi olla vasta-aiheita. HUOMAUTUS: Enintään 10 potilasta, jotka täyttävät kaikki kriteerit, mutta joilla on PN, joista ei voida ottaa biopsiaa turvallisesti, voivat osallistua tutkimuksen hoitoosaan.
• On kyettävä suorittamaan sarja MRI-skannauksia vasteen arvioimiseksi
• Ikä on vähintään 18 vuotta

• ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri kuin 2 (Potilaiden, jotka ovat pyörätuolissa plexiformisen neurofibrooman aiheuttaman halvauksen vuoksi, tulee katsoa liikkuvan, kun he ovat pyörätuolissaan. Samoin potilaat, joilla on rajoitettu liikkuvuus toissijaisesti mekaanisen tuen tarpeesta (kuten trakeostomiaa tai CPAP:tä vaativa hengitysteiden PN) katsotaan myös avohoitoon tutkimuksen tarkoituksessa.)

  --ECOG-suorituskykytila:*

  • Arvosana/ECOG
  • 0 Täysin aktiivinen, pystyy jatkamaan kaikkea sairautta edeltävää suorituskykyä ilman rajoituksia
  • 1 Rajoitettu fyysisesti rasittavassa toiminnassa, mutta liikkuva ja kykenevä tekemään kevyttä tai istuvaa työtä, esim. majakkatyötä, toimistotyötä
  • 2 Liikkuu ja kykenee kaikkeen itsehoitoon, mutta ei pysty suorittamaan työtehtäviä. Ylös ja noin 50 % valveillaoloajasta
  • 3 Pystyy hoitamaan itseään vain rajoitetusti, ollessaan sängyssä tai tuolissa yli 50 % valveillaoloajasta
  • 4 Täysin pois käytöstä. Mitään itsehoitoa ei voi jatkaa. Täysin rajoittunut sänkyyn tai tuoliin

  • 5 Kuollut

    • Kuten julkaistu Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity and Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla:

  • hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 10 g/dl (ei vaadi punasolujen siirtoa)
  • absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl
  • verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcL (ei vaadi verihiutaleiden siirtoa)
  • kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 normaalin ylärajaa (ULN), lukuun ottamatta potilaita, joilla on Gilbertin oireyhtymä
  • ALT(SGPT) & AST(SGOT) pienempi tai yhtä suuri kuin 3,0 X ULN
  • tavanomaisten institutionaalisten rajojen yläraja
  • TAI
  • kreatiniinipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.
• Hematologiset parametrit potilaille, joille tehdään biopsia: Potilaiden INR:n tulee olla pienempi tai yhtä suuri kuin 1,4 ja PT alle tai yhtä suuri kuin 40 sekuntia (ellei se johdu lupus-antikoagulantista). Potilailta, jotka eivät täytä näitä parametreja, vaaditaan hematologinen puhdistuma ennen biopsiaa.
• Sydämen toiminta: Normaali ejektiofraktio (ECHO) on suurempi tai yhtä suuri kuin 53 % (jos alue on annettu, käytetään alueen yläarvoa) tai sydämen MRI; QTcF pienempi tai yhtä suuri kuin 450 ms.
• Kohteen tai laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Halukkuus välttää liiallista altistumista auringolle ja käyttää riittävää aurinkosuojaa, jos auringolle altistuminen on odotettavissa.
• Halukkuus välttää greippien ja Sevillan appelsiinien (sekä muiden näitä hedelmiä sisältävien tuotteiden, esim. greippimehua tai marmeladia) tutkimuksen aikana.

• Aikaisempi hoito: NF1-potilaat ovat kelvollisia vain, jos täydellistä kasvaimen resektiota ei pidetä mahdollisena ilman merkittävää riskiä tai sairastuvuutta tai jos potilas, jolla on leikkausvaihtoehto, kieltäytyy leikkauksesta.

  • Koska NF1- ja PN-potilaille ei ole olemassa tavanomaista tehokasta kemoterapiaa, potilaita voidaan hoitaa tässä tutkimuksessa ilman, että he ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa, joka on suunnattu heidän PN:ään.
  • Koska selumetinibin ei odoteta aiheuttavan merkittävää myelosuppressiota, aiempien myelosuppressiivisten hoito-ohjelmien määrää ei ole rajoitettu PN:n tai muiden NF1:een liittyvien kasvainten ilmentymien, kuten optisen gliooman, varalta.
  • Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin tutkittavia aineita tai biologista hoitoa, kuten tipifarnibia, pirfenidonia, Peg-Intronia, sorafenibia tai muita VEGFR-estäjiä, ovat oikeutettuja mukaan.
  • Kasvutekijöitä, jotka tukevat verihiutaleiden tai valkosolujen määrää tai toimintaa, ei saa olla annettu viimeisten 7 päivän aikana, eivätkä ne ole sallittuja tutkimuksen aikana.
  • Vähintään 6 viikkoa on kulunut ennen ilmoittautumista siitä, kun potilas on saanut aikaisempaa sädehoitoa, eikä aikaisempaa sädehoitoa olisi pitänyt suunnata kohde-PN:ään.
  • PN:lle suunnatun lääketieteellisen hoidon saamisesta on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa.
  • Leikkauksista on oltava kulunut vähintään 4 viikkoa, ja haavan on oltava parantunut loppuun.
  • Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa lääketieteellistä hoitoa PN:ään, on täytynyt toipua kaiken aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista alle tai yhtä suureen luokkaan 1 CTCAEv4 ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
• Tietoinen suostumus: Diagnostiset tai laboratoriotutkimukset, jotka suoritetaan yksinomaan tähän tutkimukseen kelpaavuuden määrittämiseksi, tulee tehdä vasta sen jälkeen, kun kaikilta potilailta on saatu kirjallinen tietoinen suostumus, mikä voidaan suorittaa käyttämällä tämän protokollan seulontasuostumusta. Tutkimuksia tai toimenpiteitä, jotka on suoritettu kliinisiä käyttöaiheita varten (ei yksinomaan kelpoisuuden määrittämiseksi), voidaan käyttää seulontaan tai perusarvoihin, vaikka tutkimukset olisi tehty ennen tietoisen suostumuksen saamista, jos potilas suostuu siihen.

POISTAMISKRITEERIT:

• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita tai ovat saaneet tutkimusainetta viimeisten 30 päivän aikana.
• Ei saa olla NF1:een liittyvää kasvainta, kuten optisen reitin gliooma tai pahanlaatuinen ääreishermon tuppikasvain, joka vaatii hoitoa kemoterapialla tai leikkauksella.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen verenvuotodiateesi tai munuaisensiirto, mukaan lukien kaikki potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista. HIV-potilaat, joilla on riittävä CD4-arvo ja jotka eivät tarvitse viruslääkitystä, ovat tukikelpoisia.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tutkittavan aineen mahdollisten sikiöriskien ja teratogeenisten haittatapahtumien vuoksi. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää. Raittius on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä.
• Aiempi hoito selumetinibillä tai muulla spesifisellä MEK 1/2 -estäjillä.
• E-vitamiinilisä yli 100 % päivittäisestä suositellusta annoksesta.
• Kyvyttömyys niellä kapseleita, koska kapseleita ei voi murskata tai rikkoa.
• Kyvyttömyys tehdä magneettikuvausta ja/tai vasta-aihe MRI-tutkimuksiin MRI-protokollan mukaisesti. Proteesi tai ortopediset tai hammashoidot, jotka häiritsevät kohde-PN:n volumetristä analyysiä magneettikuvauksessa.
• Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus) tai merkittävä suolen resektio, joka estäisi riittävän imeytymisen.
• Hallitsematon verenpainetauti (lääketieteellisestä hoidosta huolimatta); verenpaineen pitäisi olla
• Vaikka se ei ole poissulkemiskriteeri, ellei se ole kliinisesti aiheellista, potilaiden tulee välttää muiden muiden kuin tutkimukseen kuuluvien lääkkeiden ottamista, jotka voivat häiritä tutkimuslääkkeitä. Erityisesti potilaiden tulee välttää lääkkeitä, joiden tiedetään joko indusoivan tai estävän maksan mikrosomaalisten isoentsyymien CYP1A2, CYP2C19 ja CYP3A4 toimintaa, koska tämä saattaa häiritä selumetinibin metaboliaa.

• Tunnettu sydänsairaus, mukaan lukien:

  • Tunnettu perinnöllinen sepelvaltimotauti
  • Oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokan II-IV aiempi tai nykyinen kardiomyopatia tai vaikea läppäsairaus)
  • Nykyinen kardiomyopatia
  • Vaikea sydänläppäsairaus
  • Eteisvärinä
  • Ejektiofraktio (ECHO)
  • QTcF >450 ms

• Tunnetut oftalmologiset sairaudet, kuten:

  • Nykyinen tai aiempi keskushermostoinen retinopatia
  • Nykyinen tai aikaisempi verkkokalvon laskimotukos
  • Tunnettu silmänsisäinen paine (IOP) > 21 mmHg (tai ULN iän mukaan sovitettuna) tai hallitsematon glaukooma (IOP:sta riippumatta). Potilaat, joilla on tunnettu glaukooma ja kohonnut silmänpaine, joilla ei ole mielekästä näkökykyä (vain valon havaitseminen tai ei lainkaan valon havaitsemista) ja joilla ei ole glaukoomaan liittyvää kipua, voivat olla kelvollisia, kun niistä on keskusteltu tutkimusjohtajan kanssa.
  • Koehenkilöistä, joilla on muita merkittäviä poikkeavuuksia silmässä, tulee keskustella tutkimusjohtajan kanssa mahdollisesta kelpoisuudesta
  • Oftalmologisia löydöksiä, jotka ovat toissijaisia ​​pitkäaikaisen optisen polun gliooman (kuten näönmenetys, näköhermon kalpeus tai strabismus) tai pitkäaikaisen orbito-temporaalisen PN:n (kuten näönmenetys, strabismus) vuoksi, EI pidetä merkittävänä poikkeavuutena opiskella
• Tunnettu vakava yliherkkyys selumetinibille tai jollekin selumetinibin apuaineelle tai allergisia reaktioita, jotka johtuvat selumetinibin kemiallisesti tai biologisesti koostumukseltaan samanlaisista yhdisteistä
• Sinulle on tehty äskettäin suuri leikkaus vähintään 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta leikkauspaikkaa verisuonten pääsyä varten.
• Onko sinulla aiemmasta anti-NF1-hoidosta ratkaisematonta kroonista toksisuutta, jonka CTC AE-aste on suurempi tai yhtä suuri kuin 2, paitsi hiustenlähtö.
• Tutkijan kliininen arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen