MEK 1/2 阻害剤セルメチニブ (AZD6244 硫酸水素塩) 神経線維腫症 1 型 (NF1) および手術不能な網状神経線維腫の成人における

• 包含基準:

• 患者は、CLIA 認定検査室で NF1 の遺伝子検査が陽性であるか、PN の存在に加えて、少なくとも 1 つの他の診断基準の臨床 NIH コンセンサス基準 51 に基づいて NF1 と診断されている必要があります。 Messiaen & Wimmer 52 に記載されているように、生殖細胞系 DNA に対して NF1 変異解析を行います。 腫瘍の組織学的確認は、一貫した臨床所見および画像所見がある場合は必要ありませんが、PN の悪性化が臨床的に疑われる場合は考慮すべきです。 追加の基準は次のとおりです。

  • 6つ以上のカフェオレ斑（思春期前の被験者では0.5cm以上、思春期後の被験者では1.5cm以上）
  • 腋窩または鼠蹊部のそばかす
  • 視神経膠腫
  • 2つ以上のLisch結節
  • 特徴的な骨病変（蝶形骨の異形成または長骨皮質の異形成または菲薄化）
  • NF1の第一度近親者
• 測定可能な疾患: 患者は、1 次元で測定された少なくとも 3 cm の病変として定義される測定可能な PN を少なくとも 1 つ持っている必要があります。 PNの切除手術を受けた患者は、PNが不完全に切除され、上記の基準に従って測定可能である場合に適格です。 患者を登録する前に、ターゲット PN のボリューム MRI 分析の測定可能性と適合性を NCI POB に確認する必要があります。 ターゲット PN は、臨床的に最も関連性の高い PN として定義されます。これは、ボリューム MRI 分析に適している必要があります。 PNは、登録前に典型的なPN対結節性PN対孤立性結節性PNとして分類されます
• PN は手術不能である必要があります。これは、重大な罹患率のリスクなしに外科的に完全に除去できない PN として定義されます: 重要な構造の包囲または近接、侵襲性、または PN の高血管分布。 PN は罹患率を引き起こすか、または成長しており、次のような罹患率を引き起こす可能性があります (ただし、これらに限定されません)。神経の圧迫や機能の喪失を引き起こす可能性のある病変、大きな変形（眼窩病変など）を引き起こす可能性がある、または著しく外観を損なう病変、および四肢の肥大または機能または痛みの喪失を引き起こす四肢の病変。 PN の成長は、この試験への登録前の約 3 年以内に PN 量が 20% 以上増加することと定義されます。
• 患者は、この研究の生検部分に参加するには、経皮生検に適したPNを持っている必要があり、治療前および治療中の腫瘍生検を受けることをいとわない必要があります。 連続生検には禁忌があってはなりません。 注: すべての基準を満たしているが、安全に生検できない PN を有する最大 10 人の患者は、研究の治療部分の対象となります。
• -応答評価のために連続MRIスキャンを受けることができなければなりません
• 18歳以上

• -ECOGパフォーマンスステータスが2以下（網状神経線維腫に続発する麻痺のために車いすに縛られている患者は、車いすに乗っているときは歩行可能であると見なされるべきです. 同様に、機械的サポート (気管切開または CPAP を必要とする気道 PN など) が必要なために可動性が制限されている患者も、研究の目的で歩行可能と見なされます。)

  --ECOG パフォーマンス ステータス:*

  • グレード/ECOG
  • 0 完全に活動的で、病気になる前のすべてのパフォーマンスを制限なく続けることができる
  • 1 肉体的に激しい活動は制限されているが、歩行可能であり、軽作業または座りっぱなしの性質の仕事を遂行することができる。
  • 2 歩行可能で、すべての身の回りのことはできるが、仕事をすることはできない。 起床時間の約50%以上
  • 3 限られた身の回りのことしかできず、起きている時間の 50% 以上をベッドまたは椅子にとどまっている
  • 4 完全に無効です。 セルフケアを続けることができません。 ベッドや椅子に完全に閉じ込められている

  • 5 デッド

    • アムで発表されたように。 Ｊ．クリン． Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: 東部共同腫瘍学グループの毒性および反応基準。 Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• 患者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • 10 g/dL 以上のヘモグロビン (RBC 輸血を必要としない)
  • 絶対好中球数が1,500/mcL以上
  • 100,000/mcL 以上の血小板 (血小板輸血を必要としない)
  • -ギルバート症候群の患者を除いて、総ビリルビンが正常上限（ULN）の1.5以下
  • -ALT（SGPT）およびAST（SGOT）が3.0 X ULN以下
  • 通常の制度的限界の上限
  • また
  • クレアチニンクリアランスが60mL/min/1.73以上 m^2 は、施設の正常値を超えるクレアチニン レベルを持つ患者の場合です。
• 生検のみを受ける患者の血液学的パラメーター: 患者は INR が 1.4 以下、PT が 40 秒以下でなければなりません (ループス抗凝固剤による場合を除く)。 これらのパラメーターを満たさない患者では、生検を受ける前に血液学によるクリアランスが必要になります。
• 心機能：53％以上の正常駆出率（ECHO）（範囲が指定されている場合は、範囲の上限値が使用されます）または心臓MRI; QTcF が 450 ミリ秒以下。
• 被験者または法定代理人（LAR））が理解する能力と、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲。
• 過度の日光への露出を避け、日光への露出が予想される場合は適切な日焼け止めを使用する意欲。
• グレープフルーツとセビリアオレンジ（およびこれらの果物を含む他の製品、例えば グレープフルーツ ジュースまたはマーマレード) 研究中。

• 以前の治療: NF1 の患者は、実質的なリスクまたは罹患率なしに完全な腫瘍切除が実行可能であると見なされない場合、または外科的オプションを持つ患者が手術を拒否した場合にのみ適格となります。

  • NF1 および PN の患者には標準的な効果的な化学療法がないため、患者は PN に向けられた事前の医学療法を受けていなくても、この試験で治療を受けることができます。
  • セルメチニブが実質的な骨髄抑制を引き起こすとは予想されないため、視神経膠腫などの NF1 に関連する PN または他の腫瘍症状に対する以前の骨髄抑制レジメンの数に制限はありません。
  • ティピファルニブ、ピルフェニドン、ペグイントロン、ソラフェニブ、その他の VEGFR 阻害剤など、以前に治験薬または生物学的療法を受けた患者は、登録の資格があります。
  • 血小板または白血球の数または機能をサポートする成長因子は、過去7日以内に投与されていてはならず、研究中は許可されていません。
  • -患者が以前の放射線療法を受けてから登録前に少なくとも6週間が経過している必要があり、以前の放射線療法は標的PNに向けられていてはなりません。
  • PN に向けられた治療を受けてから少なくとも 4 週間が経過している必要があります。
  • 手術から少なくとも 4 週間経過しており、傷が完全に治癒していることが証明されている必要があります。
  • PNに対して以前に薬物療法を受けた患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての治療の急性毒性効果からグレード1 CTCAEv4以下に回復している必要があります。
• インフォームド コンセント: この治験の適格性を判断するためだけに実施される診断または検査研究は、すべての患者から書面によるインフォームド コンセントを得た後にのみ行う必要があります。これは、このプロトコルのスクリーニング同意書を使用して行うことができます。 患者が同意すれば、インフォームドコンセントが得られる前に研究が行われたとしても、臨床適応症のために実施された研究または手順（適格性を決定するためだけではない）をスクリーニングまたはベースライン値に使用することができます.

除外基準:

• -他の治験薬を受け取っているか、過去30日以内に治験薬を受け取った患者。
• 化学療法または手術による治療が必要な、視神経経路神経膠腫や悪性末梢神経鞘腫瘍などの NF1 関連腫瘍がない場合があります。
• -進行中または活動中の感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、活動性出血素因、またはB型肝炎、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルスを有することが知られている患者を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患（ HIV）、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。 十分な CD4 数があり、抗ウイルス療法を必要としない HIV 患者が対象となります。
• 妊娠中または授乳中の女性は、治験薬の胎児および催奇形性有害事象の潜在的なリスクのために除外されます。 生殖能力のある男性または女性は、効果的な避妊法を使用することに同意しない限り、参加できません。 禁欲は避妊の許容可能な方法です。
• -セルメチニブまたは別の特定のMEK 1/2阻害剤による以前の治療。
• 1日の推奨摂取量の100%以上のビタミンEを補給。
• カプセルはつぶしたり壊したりできないため、カプセルを飲み込むことができない。
• -MRIプロトコルに従うMRI検査のMRIおよび/または禁忌を受けることができない。 -MRIでのターゲットPNの体積分析を妨げるプロテーゼまたは整形外科または歯科用ブレース。
• 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患（炎症性腸疾患など）、または十分な吸収を妨げる重大な腸切除。
• コントロールされていない高血圧（薬物療法にもかかわらず）;血圧は
• 除外基準ではありませんが、臨床的に示されている場合を除き、患者は、研究薬を妨げる可能性のある他の追加の非研究薬の服用を避ける必要があります。 特に、患者は、肝ミクロソームアイソザイム CYP1A2、CYP2C19、および CYP3A4 の活性を誘導または阻害することが知られている薬剤を避ける必要があります。これは、セルメチニブの代謝を妨げる可能性があるためです。

• 以下を含む既知の心臓障害：

  • -既知の遺伝性冠動脈疾患
  • -症候性心不全（NYHAクラスII-IVの以前または現在の心筋症、または重度の心臓弁膜症）
  • 現在の心筋症
  • 重度の心臓弁膜症
  • 心房細動
  • 駆出率 (ECHO)
  • QTcF >450 ミリ秒

• -次のような既知の眼科的状態：

  • 中心性漿液性網膜症の現在または過去の病歴
  • -網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴
  • -既知の眼圧（IOP）> 21 mmHg（または年齢によって調整されたULN）または制御されていない緑内障（IOPに関係なく）。 緑内障が知られており、眼圧が高く、意味のある視力がなく（光知覚のみまたは光知覚がない）、緑内障に関連する痛みを経験していない患者は、研究委員長との話し合いの後に適格となる場合があります。
  • -眼科で他の重大な異常がある被験者は、潜在的な適格性について研究委員長と話し合う必要があります
  • 長期にわたる視神経経路グリオーマ（視力喪失、視神経蒼白または斜視など）または長期にわたる眼窩側頭PN（視力喪失、斜視など）に続発する眼科的所見は、勉強
• -セルメチニブまたはセルメチニブの賦形剤に対する既知の重度の過敏症、またはセルメチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -血管アクセスのための外科的配置を除いて、研究治療を開始する前の最低4週間以内に最近の大手術を受けました。
• -以前の抗NF1療法によるCTC AEグレードが2以上の未解決の慢性毒性がある 脱毛症を除く。
• -患者が研究に参加すべきではないという研究者による臨床的判断