Ингибитор MEK 1/2 селуметиниб (сульфат водорода AZD6244) у взрослых с нейрофиброматозом типа 1 (NF1) и неоперабельными плексиформными нейрофибромами

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты должны иметь положительный генетический тест на NF1 в лаборатории, сертифицированной CLIA, или диагноз NF1 на основании клинических критериев консенсуса NIH51 по крайней мере по одному другому диагностическому критерию в дополнение к наличию PN. Анализ мутации NF1 будет проводиться на ДНК зародышевой линии, как описано Мессианом и Виммером 52. Гистологическое подтверждение опухоли не требуется при наличии последовательных клинических и визуализационных данных, но его следует рассмотреть, если клинически подозревается злокачественная трансформация PN. Дополнительные критерии следующие:

  • Шесть или более пятен цвета кофе с молоком (более или равных 0,5 см в препубертатном периоде или более или равных 1,5 см в постпубертатном периоде)
  • Веснушки в подмышечной впадине или в паху
  • Глиома зрительного нерва
  • Два и более узла Лиша
  • Характерное костное поражение (дисплазия клиновидной кости или дисплазия или истончение кортикального слоя длинных костей)
  • Родственник первой степени родства с NF1
• Измеримое заболевание: пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое PN, определяемое как поражение размером не менее 3 см в одном измерении. Пациенты, перенесшие операцию по удалению PN, имеют право на участие при условии, что PN было не полностью удалено и его можно измерить в соответствии с указанными выше критериями. Измеримость и пригодность для объемного МРТ-анализа целевого PN должны быть подтверждены в NCI POB до регистрации пациента. Целевое PN будет определяться как клинически наиболее значимое PN, которое должно поддаваться объемному МРТ-анализу. PN будет классифицироваться как типичное PN по сравнению с узловым PN по сравнению с солитарным узловым PN до зачисления.
• PN должно быть неоперабельным, определяемым как PN, которое не может быть полностью удалено хирургическим путем без риска существенной заболеваемости из-за: инвазивности или высокой васкуляризации PN или непосредственной близости к жизненно важным структурам. PN либо вызывает заболеваемость, либо она растет и может вызвать такие заболевания, как (но не ограничиваясь ими): поражения головы и шеи, которые могут повредить дыхательные пути или крупные сосуды, параспинальные поражения, которые могут вызвать миелопатию, поражения плечевого или поясничного сплетения которые могут вызвать компрессию нерва и потерю функции, поражения, которые могут привести к серьезной деформации (например, орбитальные поражения) или значительно уродовать, а также поражения конечностей, которые вызывают гипертрофию конечности или потерю функции или боль. Рост PN будет определяться как увеличение объема PN больше или равное 20% в течение примерно 3 лет до включения в это исследование.
• Пациенты должны иметь PN, поддающуюся чрескожной биопсии, чтобы участвовать в части биопсии этого исследования, и должны быть готовы пройти биопсию опухоли до и во время лечения. Противопоказаний к серийной биопсии быть не должно. ПРИМЕЧАНИЕ. До 10 пациентов, которые соответствуют всем критериям, но имеют PN, биопсия которого невозможна, будут иметь право на участие в лечебной части исследования.
• Должен быть в состоянии пройти серийные МРТ для оценки ответа
• Возраст больше или равен 18 годам

• Функциональный статус по ECOG меньше или равен 2 (пациенты, которые прикованы к инвалидной коляске из-за паралича, вторичного по отношению к плексиформной нейрофиброме, должны считаться амбулаторными, когда они находятся в инвалидной коляске. Точно так же пациенты с ограниченной подвижностью вследствие потребности в механической поддержке (например, PN дыхательных путей, требующей трахеостомии или CPAP) также будут считаться амбулаторными для целей исследования.)

  --Состояние производительности ECOG:*

  • Оценка/ECOG
  • 0 Полностью активен, способен выполнять все функции до заболевания без ограничений
  • 1 Ограничены в физических нагрузках, но амбулаторны и способны выполнять легкую или сидячую работу, например, легкую домашнюю работу, работу в офисе
  • 2 Амбулаторный и способный к самообслуживанию, но неспособный выполнять какую-либо работу. Бодрствование более 50% часов бодрствования
  • 3 Способен лишь к ограниченному самообслуживанию, прикован к постели или стулу более 50% часов бодрствования
  • 4 Полностью отключен. Не может заниматься самолечением. Полностью прикован к кровати или стулу

  • 5 мертвых

    • Как опубликовано в Am. Дж. Клин. Онкол.: Окен, М.М., Крич, Р.Х., Торми, Д.К., Хортон, Дж., Дэвис, Т.Е., Макфадден, Э.Т., Карбоне, П.П.: Критерии токсичности и ответа Восточной кооперативной онкологической группы. Ам Дж. Клин Онкол 5:649-655, 1982.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • гемоглобин больше или равен 10 г/дл (не требует переливания эритроцитов)
  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1500/мкл
  • тромбоциты более или равные 100 000/мкл (не требующие переливания тромбоцитов)
  • общий билирубин меньше или равен 1,5 верхней границы нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера
  • ALT (SGPT) и AST (SGOT) меньше или равно 3,0 X ULN
  • верхний предел нормальных институциональных ограничений
  • ИЛИ ЖЕ
  • клиренс креатинина больше или равен 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Гематологические параметры только для пациентов, которым проводится биопсия: МНО у пациентов должно быть меньше или равно 1,4, а ПВ меньше или равно 40 секундам (если только это не связано с волчаночным антикоагулянтом). У пациентов, не отвечающих этим параметрам, перед проведением биопсии потребуется гематологический контроль.
• Сердечная функция: нормальная фракция выброса (ЭХО) больше или равна 53% (если указан диапазон, то будет использоваться верхнее значение диапазона) или МРТ сердца; QTcF меньше или равно 450 мс.
• Способность субъекта или законного представителя (LAR)) понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Готовность избегать чрезмерного пребывания на солнце и использовать адекватную защиту от солнца, если ожидается пребывание на солнце.
• Готовность избегать употребления в пищу грейпфрутов и апельсинов (а также других продуктов, содержащих эти фрукты, напр. грейпфрутовый сок или мармелад) во время исследования.

• Предшествующая терапия: пациенты с NF1 будут иметь право на участие, только если полная резекция опухоли не считается осуществимой без значительного риска или заболеваемости, или если пациент с хирургическим вариантом отказывается от операции.

  • Поскольку стандартной эффективной химиотерапии для пациентов с NF1 и PN не существует, пациенты могут проходить лечение в рамках этого исследования без предшествующей медикаментозной терапии, направленной на их PN.
  • Поскольку ожидается, что селуметиниб не будет вызывать существенной миелосупрессии, не будет ограничений на количество предшествующих миелосупрессивных режимов для PN или других опухолевых проявлений, связанных с NF1, таких как глиома зрительного нерва.
  • Пациенты, которые ранее получали исследуемые препараты или биологическую терапию, такую ​​как типифарниб, пирфенидон, пег-интрон, сорафениб или другие ингибиторы VEGFR, имеют право на регистрацию.
  • Факторы роста, которые поддерживают количество или функцию тромбоцитов или лейкоцитов, не должны вводиться в течение последних 7 дней и не допускаются во время исследования.
  • До включения в исследование должно пройти не менее 6 недель с тех пор, как пациент получил какую-либо предыдущую лучевую терапию, и никакая предыдущая лучевая терапия не должна была быть направлена ​​на целевое PN.
  • С момента получения медикаментозной терапии, направленной на ПП, должно пройти не менее 4 недель.
  • После любой операции должно пройти не менее 4 недель с признаками полного заживления раны.
  • Пациенты, которые получали предшествующую медикаментозную терапию по поводу PN, должны были оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей терапии до степени ниже или равной CTCAEv4 степени 1 перед включением в это исследование.
• Информированное согласие. Диагностические или лабораторные исследования, проводимые исключительно для определения права на участие в этом исследовании, должны проводиться только после получения письменного информированного согласия от всех пациентов, что может быть выполнено с использованием согласия на скрининг для этого протокола. Исследования или процедуры, которые были выполнены по клиническим показаниям (не только для определения приемлемости), могут использоваться для скрининга или исходных значений, даже если исследования проводились до получения информированного согласия, если пациент согласен.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты или получали исследуемый агент в течение последних 30 дней.
• Может не иметь опухоли, связанной с NF1, такой как глиома зрительного пути или злокачественная опухоль оболочки периферического нерва, которая требует химиотерапевтического или хирургического лечения.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активный геморрагический диатез или трансплантацию почки, в том числе у любого пациента с известным гепатитом В, гепатитом С или вирусом иммунодефицита человека ( ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Пациенты с ВИЧ, у которых есть адекватное количество CD4 и которым не требуется противовирусная терапия, будут иметь право на участие.
• Беременные или кормящие женщины исключаются из-за потенциального риска нежелательных явлений для плода и тератогенных побочных эффектов исследуемого агента. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции. Воздержание является приемлемым методом контроля над рождаемостью.
• Предварительное лечение селуметинибом или другим специфическим ингибитором MEK 1/2.
• Добавка с витамином Е более 100% рекомендуемой суточной дозы.
• Невозможность проглотить капсулы, так как капсулы невозможно раздавить или сломать.
• Невозможность прохождения МРТ и/или противопоказания к МРТ-обследованиям по протоколу МРТ. Протезы, ортопедические или зубные скобы, которые могут помешать объемному анализу целевого PN на МРТ.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника) или обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (несмотря на медикаментозную терапию); артериальное давление должно быть
• Хотя это и не является критерием исключения, за исключением клинических показаний, пациентам следует избегать приема других дополнительных неисследуемых препаратов, которые могут мешать действию исследуемых препаратов. В частности, пациентам следует избегать препаратов, которые, как известно, либо индуцируют, либо ингибируют активность печеночных микросомальных изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4, так как это может влиять на метаболизм селуметиниба.

• Известное сердечное заболевание, в том числе:

  • Известная наследственная коронарная болезнь
  • Симптоматическая сердечная недостаточность (класс II-IV по NYHA предшествующая или текущая кардиомиопатия или тяжелая болезнь клапанов сердца)
  • Текущая кардиомиопатия
  • Тяжелые клапанные пороки сердца
  • Мерцательная аритмия
  • Фракция выброса (ЭХО)
  • QTcF >450 мс

• Известные офтальмологические заболевания, такие как:

  • Текущая или прошлая история центральной серозной ретинопатии
  • Текущая или прошлая история окклюзии вен сетчатки
  • Известное внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт. ст. (или ВГН с поправкой на возраст) или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД). Пациенты с известной глаукомой и повышенным ВГД, которые не имеют осмысленного зрения (только светоощущение или нет светоощущения) и не испытывают боли, связанной с глаукомой, могут иметь право на участие после обсуждения с руководителем исследования.
  • Субъекты с любыми другими значительными офтальмологическими отклонениями должны быть обсуждены с Председателем исследования для потенциального соответствия требованиям.
  • Офтальмологические признаки, вторичные по отношению к длительно существующей глиоме зрительного пути (например, потеря зрения, бледность зрительного нерва или косоглазие) или длительно существующей орбито-височной PN (например, потеря зрения, косоглазие), НЕ будут считаться значительной аномалией для целей исследования. исследование
• Известная тяжелая гиперчувствительность к селенутинибу или любому вспомогательному веществу селуметиниба или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, химический или биологический состав которых аналогичен селуметинибу.
• Недавно перенесли серьезную операцию в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения, за исключением хирургического вмешательства для сосудистого доступа.
• Иметь любую неразрешенную хроническую токсичность со степенью CTC AE, превышающую или равную 2, от предыдущей терапии против NF1, за исключением алопеции.
• Клиническое заключение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании.