Inhibitor MEK 1/2 selumetynib (AZD6244 wodorosiarczan) u dorosłych z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1) i nieoperacyjnymi nerwiakowłókniakami splotowatymi

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Pacjenci muszą mieć pozytywny wynik testu genetycznego w kierunku NF1 w laboratorium certyfikowanym przez CLIA lub diagnozę NF1 w oparciu o kliniczne kryteria konsensusu NIH51 dotyczące co najmniej jednego innego kryterium diagnostycznego oprócz obecności PN. Analiza mutacji NF1 zostanie przeprowadzona na DNA linii zarodkowej, jak opisali Messiaen i Wimmer 52. Potwierdzenie histologiczne guza nie jest konieczne w przypadku spójnych wyników klinicznych i obrazowych, ale należy je rozważyć, jeśli klinicznie podejrzewa się złośliwą transformację PN. Dodatkowe kryteria to:

  • Sześć lub więcej plam typu cafe-au-lait (większe lub równe 0,5 cm u osób przed okresem dojrzewania lub większe lub równe 1,5 cm u osób po okresie dojrzewania)
  • Piegi w pachach lub pachwinach
  • glejaka nerwu wzrokowego
  • Dwa lub więcej guzków Lischa
  • Charakterystyczna zmiana kostna (dysplazja kości klinowej lub dysplazja lub ścieńczenie kory kości długich)
  • Krewny pierwszego stopnia z NF1
• Mierzalna choroba: Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną PN, zdefiniowaną jako zmiana o długości co najmniej 3 cm mierzona w jednym wymiarze. Pacjenci, którzy przeszli operację resekcji PN, kwalifikują się pod warunkiem, że PN nie została całkowicie usunięta i jest mierzalna zgodnie z powyższymi kryteriami. Mierzalność i przydatność do wolumetrycznej analizy MRI docelowej PN należy potwierdzić w NCI POB przed włączeniem pacjenta. Docelowa PN zostanie zdefiniowana jako najistotniejsza klinicznie PN, która musi nadawać się do wolumetrycznej analizy MRI. Przed włączeniem PN zostanie sklasyfikowane jako typowe PN w porównaniu z guzkowym PN i pojedynczym guzkowym PN
• PN musi być nieoperacyjna, zdefiniowana jako PN, której nie można całkowicie usunąć chirurgicznie bez ryzyka znacznej zachorowalności z powodu: otulenia lub bliskiego sąsiedztwa ważnych struktur, inwazyjności lub dużego unaczynienia PN. PN powoduje zachorowalność lub narasta i może powodować zachorowalności, takie jak (między innymi): zmiany w obrębie głowy i szyi, które mogą zagrozić drożności dróg oddechowych lub dużych naczyń, zmiany przykręgosłupowe, które mogą powodować mielopatię, uszkodzenia splotu ramiennego lub lędźwiowego które mogą powodować ucisk nerwu i utratę funkcji, zmiany, które mogą prowadzić do poważnych deformacji (np. zmiany oczodołu) lub są znacznie szpecące, oraz zmiany kończyn, które powodują przerost lub utratę funkcji lub ból kończyny. Wzrost PN zostanie zdefiniowany jako większy lub równy 20% wzrost objętości PN w ciągu około 3 lat przed włączeniem do tego badania.
• Aby wziąć udział w części tego badania dotyczącej biopsji, pacjenci muszą mieć PN kwalifikującego się do biopsji przezskórnej i muszą być gotowi do poddania się biopsji guza przed i w trakcie leczenia. Nie powinno być przeciwwskazań do seryjnej biopsji. UWAGA: do 10 pacjentów, którzy spełniają wszystkie kryteria, ale mają PN, którego nie można bezpiecznie poddać biopsji, będzie kwalifikować się do części terapeutycznej badania.
• Musi być w stanie przejść seryjne skany MRI w celu oceny odpowiedzi
• Wiek większy lub równy 18 lat

• Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 2 (Pacjenci poruszający się na wózku inwalidzkim z powodu porażenia wtórnego do nerwiakowłókniaka splotowatego powinni być uważani za pacjentów poruszających się na wózku inwalidzkim. Podobnie, pacjenci o ograniczonej sprawności ruchowej wynikającej z potrzeby mechanicznego wsparcia (takiego jak PN dróg oddechowych wymagających tracheostomii lub CPAP) również zostaną uznani za pacjentów ambulatoryjnych dla celów badania).

  --Status wydajności ECOG:*

  • Stopień/ECOG
  • 0 W pełni aktywny, zdolny do wykonywania wszystkich czynności sprzed choroby bez ograniczeń
  • 1 Ograniczona aktywność fizyczna, ale mobilna i zdolna do wykonywania pracy o charakterze lekkim lub siedzącym, np. lekka praca domowa, praca biurowa
  • 2 Ambulatoryjny i zdolny do samodzielnej opieki, ale niezdolny do wykonywania jakichkolwiek czynności zawodowych. Do io ponad 50% godzin czuwania
  • 3 Zdolny do samoopieki tylko w ograniczonym stopniu, przykuty do łóżka lub krzesła przez ponad 50% godzin czuwania
  • 4 Całkowicie wyłączone. Nie może prowadzić żadnej samoopieki. Całkowicie przykuty do łóżka lub krzesła

  • 5 martwych

    • Jak opublikowano w Am. J. Clin. Oncol.: Oken, MM, Creech, RH, Tormey, DC, Horton, J., Davis, TE, McFadden, ET, Carbone, PP: Toksyczność i kryteria odpowiedzi wschodniej grupy onkologicznej. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • hemoglobina większa lub równa 10 g/dl (niewymagająca transfuzji krwinek czerwonych)
  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml
  • płytki krwi większe lub równe 100 000/mcL (niewymagające transfuzji płytek krwi)
  • bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5 górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta
  • ALT(SGPT) i AST(SGOT) mniejsze lub równe 3,0 X GGN
  • górna granica normalnych granic instytucjonalnych
  • LUB
  • klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
• Parametry hematologiczne dla pacjentów poddawanych wyłącznie biopsji: Pacjenci powinni mieć INR mniejszy lub równy 1,4 i PT mniejszy lub równy 40 sekund (chyba że z powodu antykoagulantu toczniowego). U pacjentów, którzy nie spełniają tych parametrów, przed poddaniem się biopsji wymagane będzie badanie hematologiczne.
• Czynność serca: Normalna frakcja wyrzutowa (ECHO) większa lub równa 53% (jeśli podany jest zakres, wówczas zostanie użyta górna wartość zakresu) lub MRI serca; QTcF mniejszy lub równy 450 ms.
• Zdolność podmiotu lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR)) do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Gotowość do unikania nadmiernej ekspozycji na słońce i stosowania odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej, jeśli przewiduje się ekspozycję na słońce.
• Chęć unikania spożywania grejpfruta i pomarańczy sewilskiej (a także innych produktów zawierających te owoce, np. sok grejpfrutowy lub marmolada) podczas badania.

• Wcześniejsza terapia: Pacjenci z NF1 będą kwalifikowani tylko wtedy, gdy całkowita resekcja guza nie zostanie uznana za wykonalną bez znacznego ryzyka lub chorobowości lub jeśli pacjent z opcją chirurgiczną odmówi operacji.

  • Ponieważ nie ma standardowej skutecznej chemioterapii dla pacjentów z NF1 i PN, pacjenci mogą być leczeni w tym badaniu bez wcześniejszej terapii medycznej ukierunkowanej na ich PN.
  • Ponieważ nie oczekuje się, aby selumetynib powodował znaczną mielosupresję, nie będzie ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów mielosupresyjnych dla PN lub innych objawów nowotworu związanych z NF1, takich jak glejak nerwu wzrokowego.
  • Do rekrutacji kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej badane środki lub terapię biologiczną, taką jak tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib lub inne inhibitory VEGFR.
  • Czynniki wzrostu, które wspierają liczbę lub funkcję płytek krwi lub białych krwinek, nie mogą być podawane w ciągu ostatnich 7 dni i nie są dozwolone podczas badania.
  • Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni przed włączeniem, odkąd pacjent otrzymał jakąkolwiek wcześniejszą radioterapię i żadna wcześniejsza radioterapia nie powinna być skierowana na docelową PN.
  • Od rozpoczęcia terapii medycznej skierowanej do PN muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie.
  • Od jakichkolwiek operacji musiały upłynąć co najmniej 4 tygodnie, z dowodem całkowitego wygojenia się rany.
  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie farmakologiczne z powodu PN, musieli przed włączeniem do tego badania ustąpić z ostrych skutków toksycznych całej wcześniejszej terapii do stopnia CTCAEv4 mniejszego lub równego 1.
• Świadoma zgoda: Badania diagnostyczne lub laboratoryjne przeprowadzane wyłącznie w celu określenia kwalifikacji do tego badania można przeprowadzić wyłącznie po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody od wszystkich pacjentów, co można uzyskać za pomocą zgody na badanie przesiewowe dla tego protokołu. Badania lub procedury, które przeprowadzono ze wskazań klinicznych (nie tylko w celu określenia kwalifikowalności), mogą być wykorzystane do badań przesiewowych lub wartości wyjściowych, nawet jeśli badania przeprowadzono przed uzyskaniem świadomej zgody, jeśli pacjent wyrazi na to zgodę.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki lub otrzymywali badany środek w ciągu ostatnich 30 dni.
• Może nie mieć nowotworu związanego z NF1, takiego jak glejak nerwu wzrokowego lub złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych, który wymaga leczenia chemioterapią lub zabiegiem chirurgicznym.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna skaza krwotoczna lub przeszczep nerki, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( HIV) lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania. Pacjenci z HIV, którzy mają odpowiednią liczbę CD4 i którzy nie wymagają leczenia przeciwwirusowego, będą kwalifikowani.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone ze względu na potencjalne ryzyko działań niepożądanych badanego środka na płód i działania teratogenne. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału, chyba że zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń.
• Wcześniejsze leczenie selumetynibem lub innym swoistym inhibitorem MEK 1/2.
• Suplementacja witaminy E powyżej 100% zalecanej dziennej dawki.
• Niemożność połknięcia kapsułek, ponieważ kapsułek nie można zmiażdżyć ani przełamać.
• Brak możliwości poddania się MRI i/lub przeciwwskazania do badań MRI zgodnie z protokołem MRI. Proteza lub orteza ortopedyczna lub dentystyczna, która przeszkadzałaby w analizie wolumetrycznej docelowej PN w obrazie MRI.
• Oporne nudności i wymioty, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwia odpowiednie wchłanianie.
• Niekontrolowane nadciśnienie (pomimo leczenia farmakologicznego); ciśnienie krwi powinno być
• Chociaż nie jest to kryterium wykluczenia, o ile nie ma wskazań klinicznych, pacjenci powinni unikać przyjmowania innych dodatkowych leków niebędących przedmiotem badania, które mogą wchodzić w interakcje z badanymi lekami. W szczególności pacjenci powinni unikać leków, o których wiadomo, że indukują lub hamują aktywność wątrobowych izoenzymów mikrosomalnych CYP1A2, CYP2C19 i CYP3A4, ponieważ mogą one wpływać na metabolizm selumetynibu.

• Znane zaburzenia serca, w tym:

  • Znana dziedziczna choroba wieńcowa
  • Objawowa niewydolność serca (kardiomiopatia klasy II-IV według NYHA, wcześniejsza lub obecna lub ciężka wada zastawkowa serca)
  • Obecna kardiomiopatia
  • Ciężka wada zastawkowa serca
  • Migotanie przedsionków
  • Frakcja wyrzutowa (ECHO)
  • QTcF >450 ms

• Znane stany okulistyczne, takie jak:

  • Obecna lub przebyta historia centralnej retinopatii surowiczej
  • Obecna lub przebyta historia niedrożności żyły siatkówki
  • Rozpoznane ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) > 21 mmHg (lub GGN dostosowane do wieku) lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP). Pacjenci z rozpoznaną jaskrą i zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, którzy nie mają wyraźnego widzenia (tylko postrzeganie światła lub brak postrzegania światła) i nie odczuwają bólu związanego z jaskrą, mogą zostać zakwalifikowani po omówieniu z kierownikiem badania.
  • Osoby z innymi istotnymi nieprawidłowościami okulistycznymi powinny zostać omówione z kierownikiem badania w celu potencjalnego zakwalifikowania
  • Objawy okulistyczne wtórne do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takie jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) lub długotrwała PN oczodołowo-skroniowa (taka jak utrata wzroku, zez) NIE będą uważane za istotną nieprawidłowość dla celów nauka
• Znana ciężka nadwrażliwość na selumetynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą selumetynibu lub reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu
• Przeszli niedawno poważną operację w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem chirurgicznego umieszczenia dostępu naczyniowego.
• Mieć jakąkolwiek nierozwiązaną przewlekłą toksyczność ze stopniem CTC AE większym lub równym 2, z poprzedniej terapii anty-NF1, z wyjątkiem łysienia.
• Kliniczna ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien brać udziału w badaniu