Inhibiteur MEK 1/2 Selumetinib (AZD6244 Hydrogen Sulfate) chez les adultes atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1) et de neurofibromes plexiformes inopérables

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les patients doivent avoir un test génétique positif pour la NF1 dans un laboratoire certifié CLIA ou un diagnostic de NF1 basé sur les critères cliniques consensuels des NIH51 d'au moins un autre critère de diagnostic en plus de la présence d'un PN. L'analyse de la mutation NF1 sera effectuée sur l'ADN germinal comme décrit par Messiaen & Wimmer 52. La confirmation histologique de la tumeur n'est pas nécessaire en présence de résultats cliniques et d'imagerie cohérents, mais doit être envisagée si une transformation maligne d'un NP est cliniquement suspectée. Les critères supplémentaires sont les suivants :

  • Six macules café au lait ou plus (supérieure ou égale à 0,5 cm chez les sujets prépubères ou supérieure ou égale à 1,5 cm chez les sujets postpubères)
  • Taches de rousseur dans l'aisselle ou l'aine
  • Gliome optique
  • Deux ou plusieurs nodules de Lisch
  • Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde ou dysplasie ou amincissement du cortex des os longs)
  • Un parent au premier degré atteint de NF1
• Maladie mesurable : les patients doivent avoir au moins une NP mesurable, définie comme une lésion d'au moins 3 cm mesurée dans une dimension. Les patients qui ont subi une intervention chirurgicale pour la résection d'un NP sont éligibles à condition que le NP ait été incomplètement réséqué et soit mesurable selon les critères ci-dessus. La mesurabilité et l'adéquation à l'analyse IRM volumétrique du PN cible doivent être confirmées auprès du POB du NCI avant d'inscrire un patient. Le PN cible sera défini comme le PN le plus pertinent sur le plan clinique, qui doit se prêter à une analyse IRM volumétrique. Le PN sera classé comme PN typique par rapport au PN nodulaire par rapport au PN nodulaire solitaire avant l'inscription
• Le PN doit être inopérable, défini comme un PN qui ne peut pas être complètement retiré chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle en raison de : l'enrobage ou la proximité de structures vitales, le caractère invasif ou la vascularisation élevée du PN. La NP provoque soit une morbidité, soit elle augmente et a le potentiel de provoquer une morbidité telle que (mais sans s'y limiter) : lésions de la tête et du cou pouvant compromettre les voies respiratoires ou les gros vaisseaux, lésions paraspinales pouvant provoquer une myélopathie, lésions du plexus brachial ou lombaire qui pourraient causer une compression nerveuse et une perte de fonction, des lésions qui pourraient entraîner une déformation majeure (p. La croissance des PN sera définie comme une augmentation supérieure ou égale à 20 % du volume des PN dans les 3 ans environ précédant l'inscription à cet essai.
• Les patients doivent avoir un NP se prêtant à une biopsie percutanée pour participer à la partie biopsie de cette étude, et doivent être disposés à subir des biopsies tumorales avant et pendant le traitement. Il ne devrait y avoir aucune contre-indication aux biopsies en série. REMARQUE : Jusqu'à 10 patients qui répondent à tous les critères, mais dont la NP ne peut pas être biopsiée en toute sécurité, seront éligibles pour la partie traitement de l'étude.
• Doit être capable de subir des IRM en série pour l'évaluation de la réponse
• Âge supérieur ou égal à 18 ans

• Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2 (Les patients qui sont en fauteuil roulant en raison d'une paralysie secondaire à un neurofibrome plexiforme doivent être considérés comme ambulatoires lorsqu'ils sont debout dans leur fauteuil roulant. De même, les patients à mobilité réduite secondaire à un besoin de soutien mécanique (comme un PN des voies respiratoires nécessitant une trachéotomie ou CPAP) seront également considérés comme ambulatoires aux fins de l'étude.)

  --Statut de performance ECOG :*

  • Note/ECOG
  • 0 Entièrement actif, capable de poursuivre toutes les performances d'avant la maladie sans restriction
  • 1 Limité dans les activités physiquement intenses mais ambulatoire et capable d'effectuer des travaux de nature légère ou sédentaire, par exemple, des travaux ménagers légers, des travaux de bureau
  • 2 Ambulatoire et capable de prendre soin de lui-même mais incapable d'effectuer des activités professionnelles. Debout et environ plus de 50 % des heures d'éveil
  • 3 Capable de prendre soin d'eux-mêmes de manière limitée, confiné au lit ou au fauteuil plus de 50 % des heures d'éveil
  • 4 Complètement désactivé. Ne peut pas continuer à prendre soin de soi. Totalement confiné au lit ou à la chaise

  • 5 morts

    • Tel que publié dans Am. J.Clin. Oncol. : Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P. : Critères de toxicité et de réponse du Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dL (ne nécessitant pas de transfusions de globules rouges)
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mcL
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL (ne nécessitant pas de transfusions de plaquettes)
  • bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 limite supérieure de la normale (LSN), à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert
  • ALT(SGPT) & AST(SGOT) inférieur ou égal à 3,0 X LSN
  • limite supérieure des limites institutionnelles normales
  • OU
  • clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
• Paramètres hématologiques pour les patients subissant une biopsie uniquement : les patients doivent avoir un INR inférieur ou égal à 1,4 et un TP inférieur ou égal à 40 secondes (sauf en cas d'anticoagulant lupique). Chez les patients ne répondant pas à ces paramètres, une clairance par hématologie sera nécessaire avant de subir une biopsie.
• Fonction cardiaque : Fraction d'éjection normale (ECHO) supérieure ou égale à 53 % (si une plage est donnée, la valeur supérieure de la plage sera utilisée) ou IRM cardiaque ; QTcF inférieur ou égal à 450 msec.
• Capacité du sujet ou du représentant légalement autorisé (LAR) à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Volonté d'éviter une exposition excessive au soleil et d'utiliser une protection solaire adéquate si une exposition au soleil est prévue.
• Volonté d'éviter l'ingestion de pamplemousse et d'oranges de Séville (ainsi que d'autres produits contenant ces fruits, par ex. jus de pamplemousse ou marmelade) pendant l'étude.

• Traitement antérieur : les patients atteints de NF1 ne seront éligibles que si la résection complète de la tumeur n'est pas considérée comme réalisable sans risque ou morbidité substantiel, ou si un patient avec une option chirurgicale refuse la chirurgie.

  • Puisqu'il n'existe pas de chimiothérapie efficace standard pour les patients atteints de NF1 et de NP, les patients peuvent être traités dans le cadre de cet essai sans avoir reçu au préalable un traitement médical dirigé contre leur NP.
  • Étant donné que le sélumétinib ne devrait pas provoquer de myélosuppression substantielle, il n'y aura pas de limite au nombre de schémas myélosuppresseurs antérieurs pour la NP ou d'autres manifestations tumorales associées à la NF1 telles que le gliome optique.
  • Les patients qui ont déjà reçu des agents expérimentaux ou une thérapie biologique, tels que le tipifarnib, la pirfénidone, le Peg-Intron, le sorafenib ou d'autres inhibiteurs du VEGFR sont éligibles pour l'inscription.
  • Les facteurs de croissance qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs ne doivent pas avoir été administrés au cours des 7 derniers jours et ne sont pas autorisés pendant l'étude.
  • Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées avant l'inscription depuis que le patient a reçu une radiothérapie antérieure, et aucune radiothérapie antérieure ne doit avoir été dirigée vers le PN cible.
  • Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la réception du traitement médical destiné au PN.
  • Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis toute intervention chirurgicale, avec des preuves de cicatrisation complète de la plaie.
  • Les patients qui ont reçu un traitement médical antérieur pour leur NP doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements antérieurs à un niveau inférieur ou égal au CTCAEv4 de grade 1 avant d'entrer dans cette étude.
• Consentement éclairé : les études de diagnostic ou de laboratoire réalisées exclusivement pour déterminer l'admissibilité à cet essai ne doivent être effectuées qu'après avoir obtenu le consentement éclairé écrit de tous les patients, ce qui peut être accompli en utilisant le consentement de dépistage pour ce protocole. Les études ou les procédures qui ont été réalisées pour des indications cliniques (pas exclusivement pour déterminer l'éligibilité) peuvent être utilisées pour le dépistage ou les valeurs de référence même si les études ont été réalisées avant l'obtention du consentement éclairé, si le patient est d'accord.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ou qui ont reçu un agent expérimental au cours des 30 derniers jours.
• Peut ne pas avoir de tumeur liée à la NF1, telle qu'un gliome des voies optiques ou une tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique, qui nécessite un traitement par chimiothérapie ou chirurgie.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une diathèse hémorragique active ou une transplantation rénale, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine ( VIH), ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude. Les patients séropositifs qui ont un taux de CD4 adéquat et qui n'ont pas besoin d'un traitement antiviral seront éligibles.
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues en raison des risques potentiels d'effets indésirables fœtaux et tératogènes d'un agent expérimental. Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent participer que s'ils ont accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable.
• Traitement antérieur par le sélumétinib ou un autre inhibiteur spécifique de MEK 1/2.
• Supplémentation en vitamine E supérieure à 100% de la dose journalière recommandée.
• Incapacité à avaler des gélules, car les gélules ne peuvent pas être écrasées ou cassées.
• Incapacité à passer une IRM et/ou contre-indication aux examens IRM suivant le protocole IRM. Prothèse ou appareil orthopédique ou dentaire qui interférerait avec l'analyse volumétrique de la PN cible sur l'IRM.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques (par exemple, maladie intestinale inflammatoire) ou résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate.
• Hypertension non contrôlée (malgré un traitement médical); la tension artérielle doit être
• Bien qu'il ne s'agisse pas d'un critère d'exclusion, sauf indication clinique, les patients doivent éviter de prendre d'autres médicaments supplémentaires non à l'étude qui pourraient interférer avec les médicaments à l'étude. En particulier, les patients doivent éviter les médicaments connus pour induire ou inhiber l'activité des isoenzymes microsomales hépatiques CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4, car cela peut interférer avec le métabolisme du sélumétinib.

• Trouble cardiaque connu, y compris :

  • Maladie coronarienne héréditaire connue
  • Insuffisance cardiaque symptomatique (cardiomyopathie antérieure ou actuelle de classe NYHA II-IV, ou cardiopathie valvulaire sévère)
  • Cardiomyopathie actuelle
  • Cardiopathie valvulaire sévère
  • Fibrillation auriculaire
  • Fraction d'éjection (ECHO)
  • QTcF > 450 ms

• Conditions ophtalmologiques connues, telles que :

  • Antécédents actuels ou passés de rétinopathie séreuse centrale
  • Antécédents actuels ou passés d'occlusion veineuse rétinienne
  • Pression intraoculaire (PIO) connue > 21 mmHg (ou LSN ajustée selon l'âge) ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la PIO). Les patients atteints de glaucome connu et d'augmentation de la PIO qui n'ont pas de vision significative (perception lumineuse uniquement ou pas de perception lumineuse) et ne ressentent pas de douleur liée au glaucome peuvent être éligibles après discussion avec le responsable de l'étude.
  • Les sujets présentant toute autre anomalie ophtalmique significative doivent être discutés avec le directeur de l'étude pour une éligibilité potentielle
  • Les signes ophtalmologiques secondaires à un gliome des voies optiques de longue date (comme une perte de vision, une pâleur du nerf optique ou un strabisme) ou à une NP orbito-temporale de longue date (comme une perte de vision, un strabisme) ne seront PAS considérés comme une anomalie significative aux fins du étude
• Hypersensibilité sévère connue au sélumétinib ou à tout excipient du sélumétinib ou antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sélumétinib
• Avoir subi une intervention chirurgicale majeure récente dans un délai minimum de 4 semaines avant le début du traitement à l'étude, à l'exception du placement chirurgical pour l'accès vasculaire.
• Avoir une toxicité chronique non résolue avec un grade CTC AE supérieur ou égal à 2, d'un traitement anti-NF1 antérieur, à l'exception de l'alopécie.
• Jugement clinique de l'investigateur selon lequel le patient ne devrait pas participer à l'étude