MEK 1/2-Inhibitor Selumetinib (AZD6244 Wasserstoffsulfat) bei Erwachsenen mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und inoperablen plexiformen Neurofibromen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten müssen einen positiven Gentest auf NF1 in einem CLIA-zertifizierten Labor oder eine Diagnose von NF1 auf der Grundlage klinischer NIH-Konsenskriterien51 von mindestens einem anderen diagnostischen Kriterium zusätzlich zum Vorhandensein einer PN haben. Die NF1-Mutationsanalyse wird an Keimbahn-DNA durchgeführt, wie von Messiaen & Wimmer 52 beschrieben. Eine histologische Bestätigung des Tumors ist bei übereinstimmenden klinischen und bildgebenden Befunden nicht erforderlich, sollte jedoch in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Verdacht auf eine maligne Transformation einer PN besteht. Zusätzliche Kriterien sind wie folgt:

  • Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken (größer als oder gleich 0,5 cm bei präpubertären Personen oder größer als oder gleich 1,5 cm bei postpubertären Personen)
  • Sommersprossen in Achselhöhle oder Leiste
  • Optisches Gliom
  • Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
  • Eine ausgeprägte knöcherne Läsion (Dysplasie des Keilbeinknochens oder Dysplasie oder Ausdünnung der Kortikalis des langen Knochens)
  • Ein Verwandter ersten Grades mit NF1
• Messbare Erkrankung: Die Patienten müssen mindestens eine messbare PN haben, definiert als eine Läsion von mindestens 3 cm, gemessen in einer Dimension. Patienten, die sich einer Operation zur Resektion eines PN unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern der PN unvollständig reseziert wurde und gemäß den oben genannten Kriterien messbar ist. Die Messbarkeit und Eignung für die volumetrische MRT-Analyse der Ziel-PN muss vor der Aufnahme eines Patienten vom NCI POB bestätigt werden. Die Ziel-PN wird als die klinisch relevanteste PN definiert, die einer volumetrischen MRT-Analyse zugänglich sein muss. PN wird vor der Registrierung als typische PN versus noduläre PN versus solitäre noduläre PN klassifiziert
• Der PN muss inoperabel sein, definiert als ein PN, der chirurgisch nicht vollständig entfernt werden kann, ohne das Risiko einer erheblichen Morbidität aufgrund von: Umhüllung oder unmittelbarer Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, Invasivität oder hoher Vaskularität des PN. Die PN verursacht entweder Morbidität oder sie wächst und hat das Potenzial, Morbidität zu verursachen, wie z. B. (aber nicht beschränkt auf): Kopf- und Halsläsionen, die die Atemwege oder großen Gefäße beeinträchtigen könnten, paraspinale Läsionen, die eine Myelopathie verursachen können, Läsionen des Arm- oder Lendengeflechts die zu Nervenkompression und Funktionsverlust führen können, Läsionen, die zu größeren Deformationen führen können (z. B. orbitale Läsionen) oder erheblich entstellend sind, und Läsionen der Extremität, die eine Gliedmaßenhypertrophie oder Funktionsverlust oder Schmerzen verursachen. PN-Wachstum wird definiert als eine Zunahme des PN-Volumens von mindestens 20 % innerhalb von etwa 3 Jahren vor der Aufnahme in diese Studie.
• Die Patienten müssen eine PN haben, die für eine perkutane Biopsie geeignet ist, um am Biopsieteil dieser Studie teilnehmen zu können, und sie müssen bereit sein, sich vor und während der Behandlung Tumorbiopsien zu unterziehen. Es sollte keine Kontraindikation für serielle Biopsien geben. HINWEIS: Bis zu 10 Patienten, die alle Kriterien erfüllen, aber eine PN haben, die nicht sicher biopsiert werden kann, kommen für den Behandlungsteil der Studie infrage.
• Muss in der Lage sein, sich seriellen MRT-Scans zur Bewertung des Ansprechens zu unterziehen
• Alter größer oder gleich 18 Jahre

• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2 (Patienten, die aufgrund einer Lähmung infolge eines plexiformen Neurofibroms an den Rollstuhl gebunden sind, sollten als gehfähig betrachtet werden, wenn sie in ihrem Rollstuhl sitzen. In ähnlicher Weise werden Patienten mit eingeschränkter Mobilität aufgrund der Notwendigkeit einer mechanischen Unterstützung (z. B. eine Atemwegs-PN, die eine Tracheotomie oder CPAP erfordert) für die Zwecke der Studie ebenfalls als ambulant angesehen.)

  --ECOG-Leistungsstatus:*

  • Klasse/ECOG
  • 0 Voll aktiv, alle Vorerkrankungen uneingeschränkt leistungsfähig
  • 1 Eingeschränkt bei körperlich anstrengenden Aktivitäten, aber gehfähig und in der Lage, leichte oder sitzende Arbeiten auszuführen, z. B. leichte Hausarbeit, Büroarbeit
  • 2 Gehfähig und in der Lage, sich selbst zu versorgen, aber nicht in der Lage, irgendwelche Arbeitsaktivitäten auszuführen. Auf und über mehr als 50 % der Wachstunden
  • 3 Nur begrenzt in der Lage, sich selbst zu versorgen, mehr als 50 % der Wachzeit ans Bett oder einen Stuhl gebunden
  • 4 Vollständig deaktiviert. Kann keine Selbstfürsorge betreiben. Völlig an Bett oder Stuhl gebunden

  • 5 Tot

    • Wie in Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 5: 649–655, 1982.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Hämoglobin größer oder gleich 10 g/dl (keine Erythrozytentransfusionen erforderlich)
  • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/mcL
  • Thrombozyten größer oder gleich 100.000/μl (keine Thrombozytentransfusionen erforderlich)
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 der oberen Normgrenze (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom
  • ALT(SGPT) & AST(SGOT) kleiner oder gleich 3,0 X ULN
  • Obergrenze der normalen institutionellen Grenzen
  • ODER
  • Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Hämatologische Parameter nur für Patienten, die sich einer Biopsie unterziehen: Patienten sollten eine INR von weniger als oder gleich 1,4 und eine PT von weniger als oder gleich 40 Sekunden haben (außer aufgrund eines Lupus-Antikoagulans). Bei Patienten, die diese Parameter nicht erfüllen, ist vor einer Biopsie eine Freigabe durch den Hämatologen erforderlich.
• Herzfunktion: Normale Ejektionsfraktion (ECHO) größer oder gleich 53 % (wenn ein Bereich angegeben ist, wird der obere Wert des Bereichs verwendet) oder Herz-MRT; QTcF kleiner oder gleich 450 ms.
• Fähigkeit des Subjekts oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR)) zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.
• Bereitschaft, übermäßige Sonneneinstrahlung zu vermeiden und einen angemessenen Sonnenschutz zu verwenden, wenn eine Sonneneinstrahlung zu erwarten ist.
• Bereitschaft, den Verzehr von Grapefruit und Sevilla-Orangen (sowie anderen Produkten, die diese Früchte enthalten, z. Grapefruitsaft oder Marmelade) während der Studie.

• Vortherapie: Patienten mit NF1 kommen nur in Frage, wenn eine vollständige Tumorresektion ohne erhebliches Risiko oder Morbidität als nicht durchführbar erachtet wird oder wenn ein Patient mit einer chirurgischen Option eine Operation ablehnt.

  • Da es keine wirksame Standard-Chemotherapie für Patienten mit NF1 und PN gibt, können Patienten in dieser Studie behandelt werden, ohne zuvor eine auf ihre PN gerichtete medizinische Therapie erhalten zu haben.
  • Da von Selumetinib nicht erwartet wird, dass es zu einer wesentlichen Myelosuppression führt, gibt es keine Begrenzung für die Anzahl früherer myelosuppressiver Regime für PN oder andere Tumormanifestationen, die mit NF1 assoziiert sind, wie z. B. optisches Gliom.
  • Patienten, die zuvor Prüfsubstanzen oder biologische Therapien wie Tipifarnib, Pirfenidon, Peg-Intron, Sorafenib oder andere VEGFR-Hemmer erhalten haben, können aufgenommen werden.
  • Wachstumsfaktoren, die die Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, dürfen nicht innerhalb der letzten 7 Tage verabreicht worden sein und sind während der Studie nicht erlaubt.
  • Vor der Einschreibung müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein, seit der Patient eine vorherige Strahlentherapie erhalten hat, und es sollte keine vorherige Strahlentherapie auf die Ziel-PN gerichtet worden sein.
  • Seit der PN-gerichteten medikamentösen Therapie müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein.
  • Seit allen Operationen müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein, mit Nachweis einer abgeschlossenen Wundheilung.
  • Patienten, die eine vorherige medizinische Therapie für ihre PN erhalten haben, müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien auf einen CTCAEv4-Grad von weniger als oder gleich Grad 1 erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.
• Einverständniserklärung: Diagnostische oder Laborstudien, die ausschließlich zur Bestimmung der Eignung für diese Studie durchgeführt werden, dürfen nur durchgeführt werden, nachdem eine schriftliche Einverständniserklärung aller Patienten eingeholt wurde, die unter Verwendung der Screening-Einwilligung für dieses Protokoll erreicht werden kann. Studien oder Verfahren, die für klinische Indikationen (nicht ausschließlich zur Bestimmung der Eignung) durchgeführt wurden, können für Screening- oder Ausgangswerte verwendet werden, selbst wenn die Studien durchgeführt wurden, bevor die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt wurde, sofern der Patient zustimmt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten oder innerhalb der letzten 30 Tage ein Prüfpräparat erhalten haben.
• Kann keinen NF1-bedingten Tumor haben, wie z. B. Gliom der Sehbahn oder bösartiger Tumor der peripheren Nervenscheide, der eine Behandlung mit Chemotherapie oder Operation erfordert.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive blutende Diathesen oder Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immunschwächevirus leiden ( HIV) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienvoraussetzungen einschränken würden. Patienten mit HIV, die adäquate CD4-Zellzahlen aufweisen und die keine antivirale Therapie benötigen, kommen in Frage.
• Schwangere oder stillende Frauen sind aufgrund potenzieller Risiken fötaler und teratogener Nebenwirkungen eines Prüfpräparats ausgeschlossen. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung.
• Vorherige Behandlung mit Selumetinib oder einem anderen spezifischen MEK 1/2-Inhibitor.
• Supplementierung mit Vitamin E von mehr als 100 % der empfohlenen Tagesdosis.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, da Kapseln nicht zerdrückt oder zerbrochen werden können.
• Unfähigkeit, sich einer MRT zu unterziehen und/oder Kontraindikation für MRT-Untersuchungen nach dem MRT-Protokoll. Prothesen oder orthopädische oder Zahnspangen, die die volumetrische Analyse des Ziel-PN im MRT stören würden.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) oder signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption verhindern würden.
• Unkontrollierter Bluthochdruck (trotz medikamentöser Therapie); Blutdruck sollte sein
• Obwohl dies kein Ausschlusskriterium ist, sollten Patienten, sofern nicht klinisch indiziert, die Einnahme anderer zusätzlicher Nicht-Studienmedikamente vermeiden, die die Studienmedikation beeinträchtigen könnten. Insbesondere sollten Patienten Medikamente vermeiden, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität der hepatischen mikrosomalen Isoenzyme CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 entweder induzieren oder hemmen, da dies den Metabolismus von Selumetinib beeinträchtigen kann.

• Bekannte Herzerkrankung, einschließlich:

  • Bekannte vererbte Koronarerkrankung
  • Symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV vorherige oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung)
  • Aktuelle Kardiomyopathie
  • Schwere Herzklappenerkrankung
  • Vorhofflimmern
  • Ejektionsfraktion (ECHO)
  • QTcF >450 ms

• Bekannte ophthalmologische Erkrankungen wie:

  • Aktuelle oder vergangene Geschichte der zentralen serösen Retinopathie
  • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses
  • Bekannter Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg (oder altersabhängiger ULN) oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD). Patienten mit bekanntem Glaukom und erhöhtem Augeninnendruck, die kein sinnvolles Sehvermögen haben (nur Lichtwahrnehmung oder keine Lichtwahrnehmung) und keine Schmerzen im Zusammenhang mit dem Glaukom haben, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter in Frage kommen.
  • Patienten mit anderen signifikanten ophthalmologischen Anomalien sollten mit dem Studienleiter über eine mögliche Eignung besprochen werden
  • Ophthalmologische Befunde infolge eines langjährigen Sehbahnglioms (z. B. Sehverlust, Blässe des Sehnervs oder Strabismus) oder einer lang bestehenden orbito-temporalen PN (z. B. Sehverlust, Strabismus) werden NICHT als signifikante Anomalie für die Zwecke des angesehen lernen
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Selumetinib oder einen sonstigen Bestandteil von Selumetinib oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Selumetinib zurückzuführen sind
• Hatten sich kürzlich innerhalb von mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen, mit Ausnahme der chirurgischen Platzierung für den Gefäßzugang.
• Haben Sie eine ungelöste chronische Toxizität mit CTC AE-Grad größer oder gleich 2 aus einer früheren Anti-NF1-Therapie, mit Ausnahme von Alopezie.
• Klinische Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte