MEK 1/2 hæmmer selumetinib (AZD6244 hydrogensulfat) hos voksne med neurofibromatose type 1 (NF1) og inoperable plexiforme neurofibromer

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter skal have positiv genetisk testning for NF1 i et CLIA-certificeret laboratorium eller en diagnose af NF1 baseret på kliniske NIH-konsensuskriterier51 af mindst ét ​​andet diagnostisk kriterium ud over tilstedeværelsen af ​​en PN. NF1-mutationsanalyse vil blive udført på kimlinje-DNA som beskrevet af Messiaen & Wimmer 52. Histologisk bekræftelse af tumor er ikke nødvendig ved tilstedeværelse af konsistente kliniske og billeddiagnostiske fund, men bør overvejes, hvis der er klinisk mistanke om malign transformation af en PN. Yderligere kriterier er som følger:

  • Seks eller flere cafe-au-lait macules (større end eller lig med 0,5 cm i præpubertære forsøgspersoner eller større end eller lig med 1,5 cm i post-pubertale emner)
  • Fregner i aksillen eller lysken
  • Optisk gliom
  • To eller flere Lisch-knuder
  • En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)
  • En førstegradsslægtning med NF1
• Målbar sygdom: Patienter skal have mindst én målbar PN, defineret som en læsion på mindst 3 cm målt i én dimension. Patienter, der blev opereret for resektion af en PN, er kvalificerede, forudsat at PN var ufuldstændig resekeret og er målbar i henhold til kriterierne ovenfor. Målbarhed og egnethed til volumetrisk MR-analyse af mål-PN skal bekræftes med NCI POB før indskrivning af en patient. Mål-PN vil blive defineret som den klinisk mest relevante PN, som skal være modtagelig for volumetrisk MR-analyse. PN vil blive klassificeret som typisk PN versus nodulær PN versus solitary nodulær PN før tilmelding
• PN'en skal være inoperabel, defineret som en PN, der ikke kan fjernes kirurgisk fuldstændigt uden risiko for væsentlig sygelighed på grund af: indkapsling af eller tæt på vitale strukturer, invasivitet eller høj vaskularitet af PN. PN forårsager enten sygelighed, eller den vokser og har potentiale til at forårsage sygelighed såsom (men ikke begrænset til): Hoved- og halslæsioner, der kan kompromittere luftvejene eller store kar, paraspinale læsioner, der kan forårsage myelopati, plexus brachialis eller lumbale plexuslæsioner som kan forårsage nervekompression og funktionstab, læsioner, der kan resultere i større deformitet (f.eks. orbitale læsioner) eller er væsentligt skæmmende, og læsioner i ekstremiteten, der forårsager ekstremitetshypertrofi eller tab af funktion eller smerte. PN-vækst vil blive defineret som en stigning på mere end eller lig med 20 % i PN-volumen inden for ca. 3 år før tilmelding til dette forsøg.
• Patienter skal have en PN, der er modtagelig for en perkutan biopsi for at deltage i biopsidelen af ​​denne undersøgelse, og skal være villige til at gennemgå tumorbiopsier før og efter behandlingen. Der bør ikke være kontraindikation for serielle biopsier. BEMÆRK: Op til 10 patienter, der opfylder alle kriterier, men har PN, som ikke kan biopsieres sikkert, vil være berettiget til behandlingsdelen af ​​undersøgelsen.
• Skal kunne gennemgå serielle MR-scanninger til responsevaluering
• Alder større end eller lig med 18 år

• ECOG-præstationsstatus mindre end eller lig med 2 (Patienter, der er kørestolsbundne på grund af lammelse sekundært til et plexiform neurofibrom, bør betragtes som ambulante, når de er oppe i deres kørestol. Tilsvarende vil patienter med begrænset mobilitet sekundært til behov for mekanisk støtte (såsom en luftvejs-PN, der kræver trakeostomi eller CPAP) også blive betragtet som ambulatoriske med henblik på undersøgelsen.)

  --ECOG Performance Status:*

  • Karakter/ØKOG
  • 0 Fuldt aktiv, i stand til at fortsætte al præ-sygdom præstation uden begrænsninger
  • 1 Begrænset i fysisk anstrengende aktivitet, men ambulant og i stand til at udføre arbejde af let eller stillesiddende karakter, f.eks. let husarbejde, kontorarbejde
  • 2 Ambulant og i stand til al egenomsorg, men ude af stand til at udføre nogen arbejdsaktiviteter. Op og omkring mere end 50% af de vågne timer
  • 3 Kun i stand til begrænset egenomsorg, bundet til seng eller stol mere end 50 % af de vågne timer
  • 4 Fuldstændig deaktiveret. Kan ikke videreføre nogen egenomsorg. Fuldstændig begrænset til seng eller stol

  • 5 døde

    • Som offentliggjort i Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • hæmoglobin større end eller lig med 10 g/dL (kræver ikke RBC-transfusioner)
  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL (kræver ikke blodpladetransfusion)
  • total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 øvre normalgrænse (ULN), med undtagelse af patienter med Gilbert syndrom
  • ALT(SGPT) & AST(SGOT) mindre end eller lig med 3,0 X ULN
  • øvre grænse for normale institutionelle grænser
  • ELLER
  • kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Hæmatologiske parametre kun for patienter, der gennemgår biopsi: Patienter bør have INR mindre end eller lig med 1,4 og PT mindre end eller lig med 40 sekunder (medmindre det skyldes lupus antikoagulant). Hos patienter, der ikke opfylder disse parametre, vil clearance ved hæmatologi være påkrævet, før de gennemgår en biopsi.
• Hjertefunktion: Normal ejektionsfraktion (ECHO) større end eller lig med 53 % (hvis der er givet et interval, vil den øvre værdi af området blive brugt) eller hjerte-MRI; QTcF mindre end eller lig med 450 msek.
• Subjektets eller juridisk autoriseret repræsentants (LAR)) evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Villighed til at undgå overdreven soleksponering og brug tilstrækkelig solcremebeskyttelse, hvis soleksponering forventes.
• Vilje til at undgå indtagelse af grapefrugt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter, der indeholder disse frugter, f.eks. grapefrugtjuice eller marmelade) under undersøgelsen.

• Tidligere behandling: Patienter med NF1 vil kun være berettiget, hvis fuldstændig tumorresektion ikke anses for at være mulig uden væsentlig risiko eller morbiditet, eller hvis en patient med en kirurgisk mulighed nægter operation.

  • Da der ikke er nogen standard effektiv kemoterapi til patienter med NF1 og PN, kan patienter blive behandlet i dette forsøg uden forudgående medicinsk behandling rettet mod deres PN.
  • Da selumetinib ikke forventes at forårsage væsentlig myelosuppression, vil der ikke være nogen grænse for antallet af tidligere myelosuppressive regimer for PN eller andre tumormanifestationer forbundet med NF1 såsom optisk gliom.
  • Patienter, der har modtaget tidligere forsøgsmidler eller biologisk behandling, såsom tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib eller andre VEGFR-hæmmere, er kvalificerede til optagelse.
  • Vækstfaktorer, der understøtter antallet af blodplader eller hvide blodlegemer eller funktion, må ikke være blevet administreret inden for de seneste 7 dage og er ikke tilladt under undersøgelsen.
  • Der skal være gået mindst 6 uger før indskrivningen, siden patienten har modtaget nogen tidligere strålebehandling, og ingen tidligere strålebehandling bør have været rettet mod mål-PN.
  • Der skal være gået mindst 4 uger siden modtagelse af medicinsk behandling rettet til PN.
  • Der skal være gået mindst 4 uger siden enhver operation, med tegn på fuldført sårheling.
  • Patienter, der har modtaget tidligere medicinsk behandling for deres PN, skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere behandling til mindre end eller lig med grad 1 CTCAEv4, før de går ind i denne undersøgelse.
• Informeret samtykke: Diagnostiske eller laboratorieundersøgelser, der udelukkende udføres for at bestemme egnethed til dette forsøg, må kun udføres efter at have indhentet skriftligt informeret samtykke fra alle patienter, hvilket kan udføres ved hjælp af screeningssamtykke for denne protokol. Undersøgelser eller procedurer, der blev udført for kliniske indikationer (ikke udelukkende for at bestemme egnethed) kan bruges til screening eller basislinjeværdier, selvom undersøgelserne blev udført før informeret samtykke blev opnået, hvis patienten er enig.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der modtager andre forsøgsmidler eller har modtaget et forsøgsmiddel inden for de seneste 30 dage.
• Må ikke have en NF1-relateret tumor såsom optisk pathway gliom eller malign perifer nerveskedetumor, som kræver behandling med kemoterapi eller kirurgi.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktive blødende diateser eller nyretransplantation, inklusive enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus ( HIV), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. Patienter med HIV, som har tilstrækkelige CD4-tal, og som ikke har behov for antiviral behandling, vil være berettigede.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket på grund af potentielle risici for føtale og teratogene bivirkninger af et forsøgsmiddel. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode.
• Forudgående behandling med selumetinib eller anden specifik MEK 1/2 hæmmer.
• Tilskud med E-vitamin større end 100 % af den daglige anbefalede dosis.
• Manglende evne til at sluge kapsler, da kapsler ikke kan knuses eller knækkes.
• Manglende evne til at gennemgå MR og/eller kontraindikation for MR-undersøgelser efter MR-protokollen. Proteser eller ortopædiske eller tandbøjler, der ville interferere med volumetrisk analyse af mål-PN på MR.
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption.
• Ukontrolleret hypertension (på trods af medicinsk terapi); blodtrykket skal være
• Selvom det ikke er et udelukkelseskriterium, bør patienter, medmindre det er klinisk indiceret, undgå at tage andre yderligere ikke-undersøgelsesmedicin, som kan interferere med undersøgelsesmedicinen. Patienter bør især undgå medicin, der vides at enten inducere eller hæmme aktiviteten af ​​de hepatiske mikrosomale isoenzymer CYP1A2, CYP2C19 og CYP3A4, da dette kan interferere med metabolismen af ​​selumetinib.

• Kendt hjertesygdom, herunder:

  • Kendt arvelig koronar sygdom
  • Symptomatisk hjertesvigt (NYHA klasse II-IV tidligere eller nuværende kardiomyopati eller alvorlig hjerteklapsygdom)
  • Aktuel kardiomyopati
  • Alvorlig hjerteklapsygdom
  • Atrieflimren
  • Ejektionsfraktion (ECHO)
  • QTcF >450 msek

• Kendte oftalmologiske tilstande, såsom:

  • Nuværende eller tidligere historie med central serøs retinopati
  • Nuværende eller tidligere historie med retinal veneokklusion
  • Kendt intraokulært tryk (IOP) > 21 mmHg (eller ULN justeret efter alder) eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP). Patienter med kendt glaukom og øget IOP, som ikke har meningsfuldt syn (kun lysopfattelse eller ingen lysopfattelse) og ikke oplever smerter relateret til glaukom, kan være berettigede efter drøftelse med studielederen.
  • Forsøgspersoner med enhver anden væsentlig abnormitet på oftalmologiske behandlinger bør diskuteres med studielederen for potentiel berettigelse
  • Oftalmologiske fund sekundære til langvarig optisk pathway gliom (såsom synstab, synsnervebleghed eller strabismus) eller langvarig orbito-temporal PN (såsom synstab, strabismus) vil IKKE blive betragtet som en signifikant abnormitet i forbindelse med undersøgelse
• Kendt svær overfølsomhed over for selumetinib eller ethvert hjælpestof af selumetinib eller historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib
• Har for nylig haft en større operation inden for minimum 4 uger før start af studiebehandling, med undtagelse af kirurgisk placering for vaskulær adgang.
• Har nogen uafklaret kronisk toksicitet med CTC AE-grad større end eller lig med 2, fra tidligere anti-NF1-behandling, bortset fra alopeci.
• Klinisk vurdering fra investigator, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen