Inhibitor MEK 1/2 selumetinib (AZD6244 hydrogensulfát) u dospělých s neurofibromatózou typu 1 (NF1) a inoperabilními plexiformními neurofibromy

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít pozitivní genetické vyšetření na NF1 v laboratoři s certifikací CLIA nebo diagnózu NF1 na základě klinických kritérií konsenzu NIH51 alespoň jednoho dalšího diagnostického kritéria kromě přítomnosti PN. Analýza mutace NF1 bude provedena na zárodečné DNA, jak popsal Messiaen & Wimmer 52. Histologické potvrzení tumoru není nutné za přítomnosti konzistentních klinických a zobrazovacích nálezů, ale mělo by být zváženo, pokud je klinicky podezření na maligní transformaci PN. Další kritéria jsou následující:

  • Šest nebo více café-au-lait makuly (větší nebo rovné 0,5 cm u předpubertálních subjektů nebo větší nebo rovné 1,5 cm u postpubertálních subjektů)
  • Pihovatost v podpaží nebo v tříslech
  • Optický gliom
  • Dva nebo více Lischových uzlů
  • Výrazná kostní léze (dysplazie sfenoidální kosti nebo dysplazie nebo ztenčení kůry dlouhé kosti)
  • Příbuzný prvního stupně s NF1
• Měřitelné onemocnění: Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou PN, definovanou jako léze o velikosti alespoň 3 cm měřená v jednom rozměru. Pacienti, kteří podstoupili operaci k resekci PN, jsou způsobilí za předpokladu, že PN byla neúplně resekována a je měřitelná podle výše uvedených kritérií. Měřitelnost a vhodnost pro volumetrickou MRI analýzu cílové PN musí být potvrzena NCI POB před zařazením pacienta. Cílová PN bude definována jako klinicky nejrelevantnější PN, která musí být přístupná pro volumetrickou MRI analýzu. PN bude před zařazením klasifikována jako typická PN versus nodulární PN versus solitární nodulární PN
• PN musí být inoperabilní, definovaná jako PN, kterou nelze chirurgicky úplně odstranit bez rizika podstatné morbidity v důsledku: obalení nebo těsné blízkosti vitálních struktur, invazivity nebo vysoké vaskularity PN. PN buď způsobuje morbiditu, nebo roste a má potenciál způsobit morbiditu, jako jsou (ale nejen): léze hlavy a krku, které by mohly ohrozit dýchací cesty nebo velké cévy, paraspinální léze, které mohou způsobit myelopatii, léze brachiálního nebo bederního plexu které by mohly způsobit kompresi nervu a ztrátu funkce, léze, které by mohly vést k velké deformaci (např. orbitální léze) nebo jsou významně znetvořující, a léze končetiny, které způsobují hypertrofii končetiny nebo ztrátu funkce nebo bolest. Růst PN bude definován jako větší nebo rovný 20% nárůst objemu PN během přibližně 3 let před zařazením do této studie.
• Aby se pacienti mohli zúčastnit bioptické části této studie, musí mít PN vhodnou pro perkutánní biopsii a musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru před léčbou a během léčby. Pro sériové biopsie by neměla být žádná kontraindikace. POZNÁMKA: Pro léčebnou část studie bude způsobilých až 10 pacientů, kteří splňují všechna kritéria, ale mají PN, kterou nelze bezpečně odebrat biopsií.
• Musí být schopen podstoupit sériová vyšetření MRI pro vyhodnocení odezvy
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům

• Výkonnostní stav ECOG menší nebo roven 2 (Pacienti, kteří jsou upoutáni na invalidní vozík kvůli paralýze sekundární k plexiformnímu neurofibromu, by měli být považováni za ambulantní, když jsou na vozíku. Podobně budou pro účely studie považováni za ambulantní také pacienti s omezenou pohyblivostí v důsledku potřeby mechanické podpory (jako je PN dýchacích cest vyžadující tracheostomii nebo CPAP).

  -- Stav výkonu ECOG:*

  • Stupeň/ECOG
  • 0 Plně aktivní, schopný vykonávat všechny předchorobní výkony bez omezení
  • 1 Omezený ve fyzicky namáhavé činnosti, ale chodící a schopný vykonávat práci lehké nebo sedavé povahy, např. práce v domácnosti, kancelářské práce
  • 2 Chodící a schopný veškeré sebeobsluhy, ale neschopný vykonávat žádnou pracovní činnost. Nahoru a asi více než 50 % hodin bdění
  • 3 Schopný pouze omezené sebeobsluhy, upoutaný na lůžko nebo židli více než 50 % doby bdění
  • 4 Zcela zakázáno. Nelze se starat o sebe. Zcela upoutaný na postel nebo židli

  • 5 Mrtvý

    • Jak je zveřejněno v Am. J. Clin. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655,1982.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • hemoglobin vyšší nebo rovný 10 g/dl (nevyžaduje transfuze červených krvinek)
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL (nevyžadující transfuze krevních destiček)
  • celkový bilirubin nižší nebo rovný 1,5 horní hranice normálu (ULN), s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem
  • ALT(SGPT) & AST(SGOT) menší nebo rovno 3,0 X ULN
  • horní hranice běžných institucionálních limitů
  • NEBO
  • clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Hematologické parametry pouze pro pacienty podstupující biopsii: Pacienti by měli mít INR menší nebo rovný 1,4 a PT menší nebo rovný 40 sekundám (pokud není způsoben lupusovým antikoagulantem). U pacientů, kteří nesplňují tyto parametry, bude před biopsií vyžadována hematologická clearance.
• Srdeční funkce: Normální ejekční frakce (ECHO) větší nebo rovna 53 % (pokud je zadáno rozmezí, použije se horní hodnota rozmezí) nebo MRI srdce; QTcF menší nebo rovno 450 ms.
• Schopnost subjektu nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ochota vyhýbat se nadměrnému slunění a používat přiměřenou ochranu proti slunečnímu záření, pokud se sluneční záření očekává.
• Ochota vyvarovat se požití grapefruitu a sevillských pomerančů (stejně jako dalších produktů obsahujících tyto plody, např. grapefruitový džus nebo marmeláda) během studie.

• Předchozí léčba: Pacienti s NF1 budou vhodní pouze v případě, že kompletní resekce tumoru není považována za proveditelnou bez podstatného rizika nebo morbidity, nebo pokud pacient s chirurgickou možností odmítne operaci.

  • Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná standardní účinná chemoterapie pro pacienty s NF1 a PN, pacienti mohou být v této studii léčeni bez předchozí lékařské terapie zaměřené na jejich PN.
  • Vzhledem k tomu, že se neočekává, že selumetinib způsobí podstatnou myelosupresi, nebude počet předchozích myelosupresivních režimů pro PN nebo jiné nádorové projevy spojené s NF1, jako je optický gliom, omezen.
  • Pacienti, kteří již dříve dostávali hodnocené látky nebo biologickou léčbu, jako je tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib nebo jiné inhibitory VEGFR, jsou způsobilí k zařazení.
  • Růstové faktory, které podporují počet nebo funkci krevních destiček nebo bílých krvinek, nesmí být podávány během posledních 7 dnů a během studie nejsou povoleny.
  • Před zařazením do studie musí uplynout alespoň 6 týdnů od doby, kdy pacient dostal jakoukoli předchozí radiační terapii a žádná předchozí radiační terapie by neměla být zaměřena na cílovou PN.
  • Od přijetí léčebné terapie zaměřené na PN musí uplynout alespoň 4 týdny.
  • Od jakékoli operace musí uplynout alespoň 4 týdny se známkami úplného zhojení ran.
  • Před vstupem do této studie se pacienti, kteří dostali předchozí lékařskou terapii pro svou PN, museli zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí terapie na stupeň 1 CTCAEv4 nebo nižší.
• Informovaný souhlas: Diagnostické nebo laboratorní studie prováděné výhradně za účelem stanovení způsobilosti pro tuto studii musí být provedeny pouze po získání písemného informovaného souhlasu od všech pacientů, což lze provést pomocí souhlasu se screeningem pro tento protokol. Studie nebo postupy, které byly provedeny pro klinické indikace (nikoli výlučně ke stanovení způsobilosti), mohou být použity pro screening nebo výchozí hodnoty, i když byly studie provedeny před získáním informovaného souhlasu, pokud s tím pacient souhlasí.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky nebo kteří v posledních 30 dnech dostali zkoumanou látku.
• Nemusí mít nádor související s NF1, jako je gliom optické dráhy nebo maligní nádor pochvy periferního nervu, který vyžaduje léčbu chemoterapií nebo chirurgickým zákrokem.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní krvácivá diatéza nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience ( HIV), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků. Pacienti s HIV, kteří mají adekvátní počet CD4 a kteří nepotřebují antivirovou léčbu, budou způsobilí.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou vyloučeny z důvodu potenciálního rizika fetálních a teratogenních nežádoucích účinků hodnocené látky. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody. Abstinence je přijatelnou metodou antikoncepce.
• Předchozí léčba selumetinibem nebo jiným specifickým inhibitorem MEK 1/2.
• Suplementace vitaminem E vyšší než 100 % denní doporučené dávky.
• Neschopnost spolknout tobolky, protože tobolky nelze rozdrtit nebo zlomit.
• Neschopnost podstoupit MRI a/nebo kontraindikace vyšetření MRI podle protokolu MRI. Protéza nebo ortopedická nebo zubní rovnátka, která by interferovala s volumetrickou analýzou cílové PN na MRI.
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci.
• Nekontrolovaná hypertenze (i přes lékařskou terapii); krevní tlak by měl být
• I když to není vylučovací kritérium, pokud to není klinicky indikováno, pacienti by se měli vyvarovat užívání dalších dalších léků, které nejsou ve studii, které mohou interferovat se studovanými léky. Pacienti by se měli vyvarovat zejména léků, o kterých je známo, že buď indukují nebo inhibují aktivitu jaterních mikrozomálních izoenzymů CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4, protože to může interferovat s metabolismem selumetinibu.

• Známá srdeční porucha, včetně:

  • Známá dědičná koronární choroba
  • Symptomatické srdeční selhání (předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo závažné onemocnění srdečních chlopní podle NYHA třídy II-IV)
  • Současná kardiomyopatie
  • Těžké chlopenní onemocnění srdce
  • Fibrilace síní
  • Ejekční frakce (ECHO)
  • QTcF >450 ms

• Známé oftalmologické stavy, jako jsou:

  • Současná nebo minulá anamnéza centrální serózní retinopatie
  • Současná nebo minulá anamnéza okluze retinální žíly
  • Známý nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg (nebo ULN upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na IOP). Pacienti se známým glaukomem a zvýšeným NOT, kteří nemají smysluplné vidění (pouze vnímání světla nebo žádné vnímání světla) a nepociťují bolest související s glaukomem, mohou být vhodní po diskusi s vedoucím studie.
  • Subjekty s jakýmikoli jinými významnými očními abnormalitami by měly být projednány s vedoucím studie kvůli možné způsobilosti
  • Oftalmologické nálezy sekundární k dlouhotrvajícímu gliomu optické dráhy (jako je ztráta zraku, bledost zrakového nervu nebo strabismus) nebo dlouhotrvající orbito-temporální PN (jako je ztráta zraku, strabismus) NEBUDOU považovány za významnou abnormalitu pro účely studie
• Známá těžká hypersenzitivita na selumetinib nebo kteroukoli pomocnou látku selumetinibu nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib
• Prodělali nedávný velký chirurgický zákrok během minimálně 4 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou chirurgického umístění pro cévní přístup.
• Máte jakoukoli nevyřešenou chronickou toxicitu s CTC AE stupněm vyšším nebo rovným 2 z předchozí anti-NF1 terapie, s výjimkou alopecie.
• Klinický úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie