신경섬유종증 1형(NF1) 및 수술 불능 플렉시형 신경섬유종이 있는 성인의 MEK 1/2 억제제 셀루메티닙(AZD6244 황산수소)

• 포함 기준:

• 환자는 CLIA 인증 실험실에서 NF1에 대해 양성 유전자 검사를 받거나 PN의 존재 외에 적어도 하나의 다른 진단 기준의 임상 NIH 합의 기준51에 기초한 NF1 진단을 받아야 합니다. NF1 돌연변이 분석은 Messiaen & Wimmer 52에 기술된 대로 생식계열 DNA에서 수행됩니다. 일관된 임상 및 영상 소견이 있는 경우 종양의 조직학적 확인은 필요하지 않지만 PN의 악성 변형이 임상적으로 의심되는 경우 고려해야 합니다. 추가 기준은 다음과 같습니다.

  • 6개 이상의 카페오레 반점(사춘기 전 대상자는 0.5cm 이상, 사춘기 이후 대상자는 1.5cm 이상)
  • 겨드랑이나 사타구니의 주근깨
  • 시신경교종
  • 두 개 이상의 Lisch 결절
  • 뚜렷한 뼈 병변(접형골의 이형성 또는 장골 피질의 이형성 또는 가늘어짐)
  • NF1의 1촌
• 측정 가능한 질병: 환자는 한 차원에서 측정된 최소 3cm의 병변으로 정의되는 최소 하나의 측정 가능한 PN이 있어야 합니다. PN의 절제를 위해 수술을 받은 환자는 PN이 불완전하게 절제되었고 위의 기준에 따라 측정할 수 있는 경우 적격입니다. 대상 PN의 체적 MRI 분석에 대한 측정 가능성 및 적합성은 환자를 등록하기 전에 NCI POB로 확인해야 합니다. 대상 PN은 임상적으로 가장 관련성이 높은 PN으로 정의되며, 체적 MRI 분석이 가능해야 합니다. PN은 등록 전에 전형적인 PN 대 결절성 PN 대 단독 결절성 PN으로 분류됩니다.
• PN은 작동 불가능해야 하며, 다음과 같은 심각한 질병 위험 없이 외과적으로 완전히 제거할 수 없는 PN으로 정의됩니다. 중요한 구조의 둘러싸임 또는 근접성, 침습성 또는 PN의 높은 혈관성. PN은 이환율을 유발하거나 성장 중이며 다음과 같은 이환율을 유발할 가능성이 있습니다. 신경 압박 및 기능 상실을 유발할 수 있는 병변, 주요 기형(예: 안와 병변)을 초래할 수 있거나 현저하게 변형될 수 있는 병변, 사지 비대 또는 기능 상실 또는 통증을 유발하는 사지 병변. PN 성장은 이 실험에 등록하기 전 약 3년 이내에 PN 볼륨이 20% 이상 증가한 것으로 정의됩니다.
• 환자는 이 연구의 생검 부분에 참여하기 위해 경피적 생검을 받을 수 있는 PN을 가지고 있어야 하며 치료 전 및 치료 중에 종양 생검을 받을 의향이 있어야 합니다. 연속 생검에 대한 금기 사항이 없어야 합니다. 참고: 모든 기준을 충족하지만 안전하게 생검할 수 없는 PN이 있는 최대 10명의 환자가 연구의 치료 부분에 적합합니다.
• 반응 평가를 위해 일련의 MRI 스캔을 받을 수 있어야 합니다.
• 18세 이상

• ECOG 수행 상태 2 이하(얼기형 신경섬유종에 따른 이차적인 마비로 인해 휠체어에 묶여 있는 환자는 휠체어에 올라탔을 때 보행이 가능한 것으로 간주해야 합니다. 유사하게, 기계적 지원(예: 기관절개술 또는 CPAP가 필요한 기도 PN)이 필요하여 이차적으로 이동성이 제한된 환자도 연구 목적을 위해 보행이 가능한 것으로 간주됩니다.)

  --ECOG 성능 상태:*

  • 등급/ECOG
  • 0 완전 활성, 제한 없이 모든 질병 전 기능을 수행할 수 있음
  • 1 육체적으로 힘든 활동은 제한되지만 걸을 수 있고 가벼운 집안일, 사무실 일과 같은 가벼운 일이나 앉아서 하는 일을 할 수 있음
  • 2 걸을 수 있고 모든 자가 관리가 가능하지만 어떠한 작업 활동도 수행할 수 없습니다. 깨어 있는 시간의 약 50% 이상
  • 3 깨어 있는 시간의 50% 이상 침대나 의자에 갇혀 제한적인 자기 관리만 가능
  • 4 완전히 비활성화됨. 자기 관리를 계속할 수 없습니다. 침대나 의자에 완전히 갇힘

  • 5 죽은

    • Am. J. 클린. Oncol.: Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, ET, Carbone, P.P.: Eastern Cooperative Oncology Group의 독성 및 반응 기준. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

• 환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 10g/dL 이상의 헤모글로빈(적혈구 수혈이 필요하지 않음)
  • 1,500/mcL 이상의 절대 호중구 수
  • 혈소판 100,000/mcL 이상(혈소판 수혈이 필요하지 않음)
  • 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈이 정상 상한치(ULN) 1.5 이하
  • ALT(SGPT) & AST(SGOT) 3.0 X ULN 이하
  • 정상적인 제도적 한계의 상한선
  • 또는
  • 크레아티닌 청소율 60mL/min/1.73 이상 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2.
• 생검만 받는 환자의 혈액학적 매개변수: 환자는 INR이 1.4 이하여야 하고 PT가 40초 이하여야 합니다(루푸스 항응고인자가 아닌 경우). 이러한 매개변수를 충족하지 않는 환자의 경우, 생검을 받기 전에 혈액학에 의한 제거가 필요합니다.
• 심장 기능: 53% 이상의 정상 박출률(ECHO)(범위가 주어진 경우 범위의 상한값이 사용됨) 또는 심장 MRI; QTcF는 450msec 이하입니다.
• 피험자 또는 법적 대리인(LAR)이 이해하고 서면 동의서에 서명할 의사가 있는 능력.
• 과도한 태양 노출을 피하고 태양 노출이 예상되는 경우 적절한 자외선 차단제를 사용하려는 의지.
• 자몽 및 세비야 오렌지(뿐만 아니라 이러한 과일을 포함하는 다른 제품, 예: 자몽 주스 또는 마멀레이드) 연구 중.

• 이전 치료: NF1 환자는 상당한 위험이나 이환율 없이 완전한 종양 절제가 가능하지 않다고 간주되거나 수술 옵션이 있는 환자가 수술을 거부하는 경우에만 자격이 있습니다.

  • NF1 및 PN 환자에 대한 효과적인 표준 화학 요법이 없기 때문에 환자는 PN에 대한 사전 의료 요법을 받지 않고도 이 시험에서 치료를 받을 수 있습니다.
  • 셀루메티닙이 실질적인 골수 억제를 유발할 것으로 예상되지 않기 때문에 PN 또는 시신경교종과 같은 NF1과 관련된 기타 종양 증상에 대한 사전 골수억제 요법의 수에는 제한이 없습니다.
  • 이전에 tipifarnib, pirfenidone, Peg-Intron, sorafenib 또는 기타 VEGFR 억제제와 같은 생물학적 제제 또는 생물학적 요법을 받은 적이 있는 환자는 등록할 수 있습니다.
  • 혈소판 또는 백혈구 수 또는 기능을 지원하는 성장 인자는 지난 7일 이내에 투여되지 않았어야 하며 연구 중에 허용되지 않아야 합니다.
  • 환자가 이전 방사선 요법을 받은 후 등록하기 전에 최소 6주가 경과해야 하고 이전 방사선 요법이 대상 PN에 지시되지 않았어야 합니다.
  • PN에 대한 약물 치료를 받은 후 최소 4주가 경과해야 합니다.
  • 상처 치유가 완료되었다는 증거와 함께 수술 후 최소 4주가 경과해야 합니다.
  • PN에 대해 이전에 의료 치료를 받은 환자는 이 연구에 참여하기 전에 모든 이전 치료의 급성 독성 효과에서 등급 1 CTCAEv4 이하로 회복되어야 합니다.
• 사전 동의: 이 시험에 대한 적격성을 결정하기 위해 독점적으로 수행되는 진단 또는 실험실 연구는 모든 환자로부터 서면 사전 동의를 얻은 후에만 수행되어야 하며, 이는 이 프로토콜에 대한 선별 동의를 사용하여 수행할 수 있습니다. 임상 적응증에 대해 수행된 연구 또는 절차(적격성을 결정하기 위한 것이 아님)는 환자가 동의하는 경우 사전 동의를 얻기 전에 연구를 수행한 경우에도 스크리닝 또는 기준 값에 사용할 수 있습니다.

제외 기준:

• 다른 조사 대상자를 받고 있거나 지난 30일 이내에 조사 대상자를 받은 환자.
• 화학 요법 또는 수술 치료가 필요한 시신경교종 또는 악성 말초 신경초 종양과 같은 NF1 관련 종양이 없을 수 있습니다.
• B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스에 걸린 것으로 알려진 모든 환자를 포함하여 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 활동성 출혈 체질 또는 신장 이식을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병( HIV), 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황. CD4 수치가 적절하고 항바이러스 요법이 필요하지 않은 HIV 환자는 자격이 있습니다.
• 임신 중이거나 수유 중인 여성은 태아 및 기형 유발 부작용의 잠재적 위험으로 인해 제외됩니다. 가임 가능성이 있는 남성 또는 여성은 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않는 한 참여할 수 없습니다. 금욕은 수용 가능한 산아제한 방법입니다.
• 셀루메티닙 또는 다른 특정 MEK 1/2 억제제를 사용한 이전 치료.
• 일일 권장량의 100%보다 많은 비타민 E를 보충합니다.
• 캡슐은 부수거나 깨질 수 없기 때문에 캡슐을 삼킬 수 없습니다.
• MRI 프로토콜에 따른 MRI 검사에 대한 금기 및/또는 MRI를 받을 수 없음. MRI에서 대상 PN의 체적 분석을 방해하는 보철물 또는 정형외과 또는 치과 교정기.
• 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장병(예: 염증성 장 질환) 또는 적절한 흡수를 방해하는 중대한 장 절제술.
• 조절되지 않는 고혈압(의학적 치료에도 불구하고); 혈압은
• 배제 기준은 아니지만, 임상적으로 지시되지 않는 한, 환자는 연구 약물을 방해할 수 있는 다른 추가적인 비-연구 약물을 복용하는 것을 피해야 합니다. 특히 환자는 셀루메티닙의 대사를 방해할 수 있으므로 간 미세소체 동종효소 CYP1A2, CYP2C19 및 CYP3A4의 활성을 유도하거나 억제하는 것으로 알려진 약물을 피해야 합니다.

• 다음을 포함하는 알려진 심장 장애:

  • 알려진 유전성 관상 동맥 질환
  • 증후성 심부전(NYHA Class II-IV 이전 또는 현재의 심근병증 또는 중증 판막 심장 질환)
  • 현재 심근병증
  • 심한 판막 심장 질환
  • 심방세동
  • 방출률(ECHO)
  • QTcF >450밀리초

• 다음과 같은 알려진 안과 질환:

  • 중심장액망막병증의 현재 또는 과거력
  • 망막 정맥 폐색의 현재 또는 과거력
  • 알려진 안압(IOP) > 21mmHg(또는 연령에 따라 조정된 ULN) 또는 조절되지 않는 녹내장(IOP와 무관). 의미 있는 시력(빛 지각만 또는 빛 지각 없음)이 없고 녹내장과 관련된 통증을 경험하지 않는 알려진 녹내장 및 증가된 IOP가 있는 환자는 연구 의장과 논의한 후 자격이 있을 수 있습니다.
  • 안과에 다른 중대한 이상이 있는 피험자는 잠재적 적격성에 대해 연구 의장과 논의해야 합니다.
  • 장기간 지속된 시신경교종(예: 시력 상실, 시신경 창백 또는 사시) 또는 장기간 지속된 안와 측두엽 PN(예: 시력 상실, 사시)에 이차적인 안과학 소견은 다음 목적을 위해 중대한 이상으로 간주되지 않습니다. 공부하다
• 셀루메티닙 또는 셀루메티닙의 모든 부형제에 대해 알려진 심각한 과민성 또는 셀루메티닙과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 혈관 접근을 위한 외과적 배치를 제외하고 연구 치료를 시작하기 전 최소 4주 이내에 최근 대수술을 받았습니다.
• 탈모증을 제외하고 이전 항-NF1 요법으로부터 CTC AE 등급이 2 이상인 해결되지 않은 만성 독성이 있습니다.
• 환자가 연구에 참여해서는 안된다는 연구자의 임상적 판단