Az i.v. biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése. Rák elleni védőoltás beadása előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél (Lipo-MERIT)

Bevételi kritériumok:

• I. kohorsz: IV. stádiumú rosszindulatú melanoma (Amerikai Rákkutató Bizottság (AJCC) 2009. évi melanoma osztályozása)
• II-VII kohorsz és kiterjesztett kohorsz: a malignus melanoma IIIB-C vagy IV. stádiuma (AJCC 2009 melanoma besorolás) [csak a protokoll 10.0 verziójának jóváhagyásáig alkalmazható] Kibővített C kohorsz, csak IV. stádiumú melanoma (AJCC 2009 melanoma osztályozás) mérhető betegséggel (legalább egy céllézió az irRECIST szerint) [a protokoll 10.0 és újabb verziójának jóváhagyása után minden betegre vonatkozik] és a betegség progressziójával az első vizsgálati gyógyszerrel (IMP) végzett kezelés időpontjában [minden betegre vonatkozik, beleértve a protokoll 11.0-s verziójának jóváhagyása után]
• Terápia csak olyan alanyok számára, akik nem jogosultak vagy elutasítanak bármely más elérhető jóváhagyott terápiát, miután az összes elérhető kezelési lehetőséget átláthatóan nyilvánosságra hozták (dokumentálni kell!)
• A NY-ESO-1, a tirozináz, a MAGE-A3 és/vagy a TPTE expresszióját RT-qPCR analízis igazolja formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) segítségével
• ≥ 18 éves kor
• Írásos beleegyezés
• Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménystátusza (PS) 0-1
• Várható élettartam ≥ 6 hónap
• Fehérvérsejt (WBC) ≥ 3x10^9/l
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm^3
• Alanin-aminotranszferáz/aszpartát-aminotranszferáz (ALT/AST) a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN) (kivéve a májmetasztázisban szenvedő betegeket)
• Negatív terhességi teszt (humán koriongonadotropin [β-HCG] mérése) fogamzóképes korú nőknél

Kizárási kritériumok:

• Terhesség vagy szoptatás
• Elsődleges szemmelanoma
• Második rosszindulatú daganat egyidejű megjelenése, amely nem laphámsejtes vagy bazálissejtes karcinóma, nem aktív prosztatarák vagy méhnyakrák in situ vagy nem aktívan kezelt uroteliális karcinóma

• Agyi metasztázisok

  • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt vagy inaktív agyi metasztázis szerepel, jogosultak a kiterjesztett C kohorsz kezelésére, feltéve, hogy megfelelnek az alábbi kritériumoknak:
  • mérhető agyon kívüli betegség (az inaktív agyi metasztázis mellett);
  • nincs szükség folyamatosan kortikoszteroidokra az agyi metasztázisok terápiájaként,
  • a kortikoszteroidok adását ≥1 héttel a 2. vizit előtt (1. nap) abbahagyták, és nincsenek folyamatos agyi metasztázisnak tulajdonítható tünetek;
  • az agy radiográfiás képalkotásának szűrővizsgálata ≥ 4 hét telt el a sugárterápia befejezése óta
• Splenektómia utáni betegek
• A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység
• Súlyos helyi fertőzés (pl. cellulitisz, tályog) vagy szisztémás fertőzés (pl. tüdőgyulladás, vérmérgezés), amely szisztémás antibiotikus kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 2 héten belül
• Pozitív teszt akut vagy krónikus aktív hepatitis B vagy C fertőzésre
• Klinikailag releváns aktív autoimmun betegség

• Szisztémás immunszuppresszió:

  • Humán immunhiány vírus (HIV) betegség
  • Krónikus orális vagy szisztémás szteroid gyógyszerek alkalmazása (helyi vagy inhalációs szteroidok használata megengedett)
  • Egyéb klinikailag releváns szisztémás immunszuppresszió
• Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYHA 3 vagy 4)
• Instabil angina pectoris
• Sugárterápia és kisebb műtét az első vizsgálati kezelés beadása előtt 14 napon belül
• mieloszuppresszív kemoterápia 14 napon belül és a vérértékek helyreállítása után az első vizsgálati kezelés beadása előtt
• ipilimumabot az első vizsgálati kezelés beadása előtt 28 napon belül
• Kezelések BRAF-gátlókkal, MEK-inhibitorokkal vagy ezek kombinációjával és anti-programozott halál-1 (PD-1) antitestekkel a vizsgálati kezelés első beadását megelőző 14 napon belül (nem vonatkozik párhuzamos kezelésben részesülő betegekre kiterjesztett A kohorszokban) , B vagy C, a vizsgáló döntése szerint)
• Interferon, nagy műtét, védőoltás és egyéb vizsgálati szerek 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy mi adja a hosszabb tartományt az első kezelés előtt

• Jóváhagyott BRAF-gátlók, vemurafenib vagy dabrafenib, jóváhagyott anti-PD-1-gátlók, nivolumab vagy pembrolizumab, valamint jóváhagyott MEK-gátló trametinib, vagy a BRAF-MEK-inhibitorok jóváhagyott kombinációja dóziseszkalációs kohorszokban lévő betegeknél. A kibővített kohorszokba tartozó betegek esetében engedélyezett a jóváhagyott BRAF-inhibitorokkal, jóváhagyott anti-PD-1 antitestekkel vagy MEK-gátlókkal, valamint a BRAF-MEK-inhibitorok jóváhagyott kombinációjával történő egyidejű kezelés a dóziseszkalációs kohorszokhoz gyűjtött biztonsági adatok elemzése után és adat- és biztonsági felügyeleti tábla (DSMB) jóváhagyása. A kibővített betegcsoportba tartozó betegek egyidejű kezeléseként a helyi sugárzás is megengedett lesz.

  - A protokoll 10.0 és újabb verzióinak jóváhagyása után csak anti-PD-1 antitestek engedélyezettek a kiterjesztett C kohorszban lévő betegek kezelésére.

• Termékeny hímek és nőstények, akik nem hajlandók rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni (kevesebb, mint évi 1%, pl. óvszer spermiciddel, rekeszizom spermiciddel, fogamzásgátló tabletták, injekciók, tapaszok vagy méhen belüli eszköz) a vizsgálati kezelés alatt és legalább 28 napig (férfi betegek) és 90 napig (termékenyképes nőbetegek) a vizsgálati kezelés utolsó adagja után
• Súlyos egyidejű betegség vagy egyéb állapot jelenléte (pl. pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények), amelyek nem teszik lehetővé a megfelelő nyomon követést és a protokollnak való megfelelést