Avaliação da Segurança e Tolerabilidade de injeções i.v. Administração de uma vacina contra o câncer em pacientes com melanoma avançado (Lipo-MERIT)

Critério de inclusão:

• Coorte I: melanoma maligno estágio IV (classificação de melanoma de 2009 do comitê conjunto americano sobre câncer (AJCC))
• Coortes II-VII e coortes expandidas: estágio IIIB-C ou estágio IV de melanoma maligno (classificação de melanoma AJCC 2009) [aplicável somente até a aprovação da versão 10.0 do protocolo] Coorte C expandida apenas pacientes com melanoma em estágio IV (classificação de melanoma AJCC 2009) com doença mensurável (pelo menos uma lesão-alvo de acordo com irRECIST) [aplicável a todos os pacientes incluídos após a aprovação do protocolo versão 10.0 e superior] e com progressão da doença no momento do primeiro tratamento com medicamento experimental (PIM) [aplicável a todos os pacientes incluídos após aprovação do protocolo versão 11.0]
• Terapia apenas para indivíduos não elegíveis ou recusando qualquer outra terapia aprovada disponível após todas as opções de tratamento disponíveis terem sido divulgadas de forma transparente (a ser documentado!)
• Expressão de NY-ESO-1, tirosinase, MAGE-A3 e/ou TPTE confirmada por análise RT-qPCR de fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE)
• ≥ 18 anos de idade
• Consentimento informado por escrito
• Status de desempenho (PS) do grupo de oncologia cooperativa oriental (ECOG) 0-1
• Expectativa de vida ≥ 6 meses
• Glóbulos brancos (WBC) ≥ 3x10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3
• Alanina aminotransferase/Aspartato aminotransferase (ALT/AST) < 3 x limite superior do normal (ULN) (exceto pacientes com metástase hepática)
• Teste de gravidez negativo (medido pela gonadotrofina coriônica humana [β-HCG]) para mulheres em idade fértil

Critério de exclusão:

• Gravidez ou amamentação
• Melanoma ocular primário
• Concorrência de uma segunda malignidade que não seja carcinoma escamoso ou basocelular, câncer de próstata não ativo ou carcinoma cervical in situ ou carcinoma urotelial não ativo tratado

• Metástases cerebrais

  • Pacientes com história de metástase cerebral tratada ou inativa são elegíveis para tratamento na coorte C expandida, desde que atendam a todos os seguintes critérios:
  • doença mensurável fora do cérebro (além de metástase cerebral inativa);
  • sem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para metástases cerebrais,
  • com corticosteroides descontinuados ≥1 semana antes da visita 2 (dia 1) sem sintomas contínuos atribuíveis à metástase cerebral;
  • a imagem radiográfica do cérebro de triagem é ≥ 4 semanas desde a conclusão da radioterapia
• Pacientes pós-esplenectomia
• Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes
• Uma infecção local grave (p. celulite, abcesso) ou infeção sistémica (p. pneumonia, septicemia) que requer tratamento antibiótico sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo
• Teste positivo para infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B ou C
• Doença autoimune ativa clinicamente relevante

• Supressão imunológica sistêmica:

  • Doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
  • Uso crônico de medicação esteroide oral ou sistêmica (esteróides tópicos ou inalatórios são permitidos)
  • Outra imunossupressão sistêmica clinicamente relevante
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA 3 ou 4)
• Angina de peito instável
• Radioterapia e pequenas cirurgias dentro de 14 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo
• Quimioterapia mielossupressora dentro de 14 dias e após reconstituição dos valores sanguíneos antes da administração do primeiro tratamento do estudo
• Ipilimumabe dentro de 28 dias antes da administração do primeiro tratamento do estudo
• Tratamentos com inibidores de BRAF, inibidores de MEK ou a combinação de ambos e anticorpos anti-morte programada-1 (PD-1) dentro de 14 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo (não aplicável para pacientes com tratamento paralelo em coortes expandidas A , B ou C, a critério do investigador)
• Interferon, cirurgia de grande porte, vacinação e outros agentes experimentais dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, dependendo do que dá maior intervalo antes do primeiro tratamento

• Inibidores BRAF aprovados vemurafenib ou dabrafenib, inibidores anti-PD-1 aprovados nivolumab ou pembrolizumab, bem como inibidor MEK aprovado trametinib, ou a combinação aprovada de inibidores BRAF-MEK em pacientes em coortes de escalonamento de dose. O tratamento concomitante com inibidores BRAF aprovados, anticorpos anti-PD-1 aprovados ou inibidor MEK, bem como a combinação aprovada de inibidores BRAF-MEK é permitido para pacientes incluídos nas coortes expandidas, após análise dos dados de segurança coletados para as coortes de escalonamento de dose e aprovação do conselho de monitoramento de dados e segurança (DSMB). A radiação local também será permitida como tratamento concomitante para pacientes em coorte expandida.

  - Após a aprovação do protocolo versão 10.0 e superior, apenas os anticorpos anti-PD-1 são permitidos para o tratamento de pacientes na coorte C expandida.

• Homens e mulheres férteis que não estão dispostos a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade (menos de 1% ao ano, por ex. preservativo com espermicida, diafragma com espermicida, pílulas anticoncepcionais, injeções, adesivos ou dispositivo intrauterino) durante o tratamento do estudo e por pelo menos 28 dias (pacientes do sexo masculino) e 90 dias (pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar) após a última dose do tratamento do estudo
• Presença de uma doença concomitante grave ou outra condição (por exemplo, circunstâncias psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas) que não permitem um acompanhamento adequado e cumprimento do protocolo