Valutazione della sicurezza e tollerabilità di i.v. Somministrazione di un vaccino contro il cancro in pazienti con melanoma avanzato (Lipo-MERIT)

Criterio di inclusione:

• Coorte I: melanoma maligno di stadio IV (classificazione del melanoma 2009 dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC))
• Coorti II-VII e coorti espanse: stadio IIIB-C, o stadio IV del melanoma maligno (classificazione del melanoma AJCC 2009) [applicabile solo fino all'approvazione della versione 10.0 del protocollo] Coorte C espansa solo pazienti con melanoma in stadio IV (classificazione del melanoma AJCC 2009) con malattia misurabile (almeno una lesione target secondo irRECIST) [applicabile a tutti i pazienti inclusi dopo l'approvazione del protocollo versione 10.0 e successive] e con progressione della malattia al momento del primo trattamento con il medicinale sperimentale (IMP) [applicabile a tutti i pazienti inclusi dopo l'approvazione del protocollo versione 11.0]
• Terapia solo per soggetti non idonei o che rifiutano qualsiasi altra terapia approvata disponibile dopo che tutte le opzioni terapeutiche disponibili sono state divulgate in modo trasparente (da documentare!)
• Espressione di NY-ESO-1, tirosinasi, MAGE-A3 e/o TPTE confermata dall'analisi RT-qPCR da paraffina fissata in formalina (FFPE)
• ≥ 18 anni di età
• Consenso informato scritto
• Performance status (PS) del gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0-1
• Aspettativa di vita ≥ 6 mesi
• Globuli bianchi (WBC) ≥ 3x10^9/L
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3
• Alanina aminotransferasi/Aspartato aminotransferasi (ALT/AST) < 3 x limite superiore della norma (ULN) (eccetto i pazienti con metastasi epatiche)
• Test di gravidanza negativo (misurato dalla gonadotropina corionica umana [β-HCG]) per le donne in età fertile

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento
• Melanoma oculare primitivo
• Concomitanza di un secondo tumore maligno diverso da carcinoma a cellule squamose o basocellulari, carcinoma prostatico non attivo o carcinoma cervicale in situ o carcinoma uroteliale trattato non attivo

• Metastasi cerebrali

  • I pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali trattate o inattive sono eleggibili per il trattamento nella coorte C ampliata, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:
  • malattia misurabile al di fuori del cervello (oltre alle metastasi cerebrali inattive);
  • nessuna necessità continua di corticosteroidi come terapia per le metastasi cerebrali,
  • con corticosteroidi interrotti ≥1 settimana prima della visita 2 (giorno 1) senza sintomi in corso attribuibili a metastasi cerebrali;
  • l'imaging radiografico del cervello di screening è ≥ 4 settimane dal completamento della radioterapia
• Pazienti post-splenectomia
• Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Una grave infezione locale (ad es. cellulite, ascesso) o infezione sistemica (ad es. polmonite, setticemia) che richieda un trattamento antibiotico sistemico entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• Test positivo per infezione acuta o cronica attiva da epatite B o C
• Malattia autoimmune attiva clinicamente rilevante

• Immunosoppressione sistemica:

  • Malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  • Uso cronico di farmaci steroidi orali o sistemici (sono consentiti steroidi topici o per inalazione)
  • Altra immunosoppressione sistemica clinicamente rilevante
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA 3 o 4)
• Angina pectoris instabile
• Radioterapia e chirurgia minore entro 14 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio
• Chemioterapia mielosoppressiva entro 14 giorni e dopo la ricostituzione dei valori ematici prima della prima somministrazione del trattamento in studio
• Ipilimumab entro 28 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio
• Trattamenti con inibitori di BRAF, inibitori di MEK o la combinazione di entrambi e anticorpi anti-morte programmata-1 (PD-1) entro 14 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio (non applicabile per i pazienti con trattamento parallelo in coorti ampliate A , B o C a discrezione dell'investigatore)
• Interferone, chirurgia maggiore, vaccinazione e altri agenti sperimentali entro 28 giorni o 5 emivite a seconda di ciò che offre il raggio d'azione più lungo prima del primo trattamento

• Inibitori di BRAF approvati vemurafenib o dabrafenib, inibitori anti-PD-1 approvati nivolumab o pembrolizumab nonché inibitore di MEK approvato trametinib o la combinazione approvata di inibitori di BRAF-MEK in pazienti in coorti di aumento della dose. Il trattamento concomitante con inibitori BRAF approvati, anticorpi anti-PD-1 approvati o inibitore MEK nonché la combinazione approvata di inibitori BRAF-MEK è consentito per i pazienti inclusi nelle coorti ampliate, previa analisi dei dati di sicurezza raccolti per le coorti di aumento della dose e approvazione del comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB). La radiazione locale sarà consentita anche come trattamento concomitante per i pazienti in coorte allargata.

  - Dopo l'approvazione del protocollo versione 10.0 e successive, solo gli anticorpi anti-PD-1 sono consentiti per il trattamento dei pazienti nella coorte allargata C.

• Maschi e femmine fertili che non sono disposti a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (meno dell'1% all'anno, ad es. preservativo con spermicida, diaframma con spermicida, pillola anticoncezionale, iniezioni, cerotti o dispositivo intrauterino) durante il trattamento in studio e per almeno 28 giorni (pazienti di sesso maschile) e 90 giorni (pazienti di sesso femminile in età fertile) dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Presenza di una grave malattia concomitante o altra condizione (ad es. circostanze psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche) che non consentono un adeguato follow-up e rispetto del protocollo