Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von i.v. Verabreichung eines Krebsimpfstoffs bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (Lipo-MERIT)

Einschlusskriterien:

• Kohorte I: Malignes Melanom im Stadium IV (American Joint Committee on Cancer (AJCC) Melanomklassifikation 2009)
• Kohorten II-VII und erweiterte Kohorten: Stadium IIIB-C oder Stadium IV des malignen Melanoms (AJCC 2009 Melanom-Klassifikation) [gilt nur bis zur Genehmigung der Protokollversion 10.0] Erweiterte Kohorte nur Patienten mit Melanom im Stadium IV (AJCC 2009 Melanom-Klassifikation) mit messbarer Erkrankung (mindestens eine Zielläsion gemäß irRECIST) [anwendbar für alle eingeschlossenen Patienten nach Genehmigung der Protokollversion 10.0 und höher] und mit Krankheitsprogression zum Zeitpunkt der ersten Behandlung mit Prüfpräparat (IMP) [anwendbar für alle eingeschlossenen Patienten nach Genehmigung der Protokollversion 11.0]
• Therapie nur für Probanden, die nicht geeignet sind oder eine andere verfügbare zugelassene Therapie ablehnen, nachdem alle verfügbaren Behandlungsoptionen transparent offengelegt wurden (zu dokumentieren!)
• Expression von entweder NY-ESO-1, Tyrosinase, MAGE-A3 und/oder TPTE bestätigt durch RT-qPCR-Analyse von Formalin-fixiertem Paraffin-eingebettetem (FFPE)
• ≥ 18 Jahre alt
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate
• Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥ 3x10^9/L
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
• Alaninaminotransferase/Aspartataminotransferase (ALT/AST) < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Patienten mit Lebermetastasen)
• Negativer Schwangerschaftstest (gemessen mit humanem Choriongonadotropin [β-HCG]) für Frauen im gebärfähigen Alter

Ausschlusskriterien:

• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Primäres Augenmelanom
• Gleichzeitiges Auftreten einer zweiten Malignität außer Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom, nicht aktivem Prostatakrebs oder Zervixkarzinom in situ oder nicht aktiv behandeltem Urothelkarzinom

• Hirnmetastasen

  • Patienten mit behandelten oder inaktiven Hirnmetastasen in der Vorgeschichte kommen für die Behandlung in der erweiterten Kohorte C infrage, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:
  • messbare Erkrankung außerhalb des Gehirns (zusätzlich zu inaktiven Hirnmetastasen);
  • keine dauerhafte Notwendigkeit von Kortikosteroiden als Therapie für Hirnmetastasen,
  • mit Kortikosteroiden, die ≥ 1 Woche vor Besuch 2 (Tag 1) abgesetzt wurden, ohne anhaltende Symptome, die auf Hirnmetastasen zurückzuführen sind;
  • die Screening-Röntgenbildgebung des Gehirns liegt ≥ 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie vor
• Post-Splenektomie-Patienten
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Eine schwere lokale Infektion (z. Zellulitis, Abszess) oder systemische Infektion (z. Lungenentzündung, Blutvergiftung), die eine systemische antibiotische Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation erfordert
• Positiver Test auf akute oder chronische aktive Hepatitis B- oder C-Infektion
• Klinisch relevante aktive Autoimmunerkrankung

• Systemische Immunsuppression:

  • Krankheit des menschlichen Immunschwächevirus (HIV).
  • Verwendung von chronischen oralen oder systemischen Steroidmedikationen (topische oder inhalative Steroide sind erlaubt)
  • Andere klinisch relevante systemische Immunsuppression
• Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA 3 oder 4)
• Instabile Angina pectoris
• Strahlentherapie und kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Myelosuppressive Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen und nach Wiederherstellung der Blutwerte vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Ipilimumab innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Behandlungen mit BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren oder der Kombination aus beiden und Anti-Programmed Death-1 (PD-1)-Antikörpern innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (gilt nicht für Patienten mit paralleler Behandlung in erweiterten Kohorten A , B oder C nach Ermessen des Ermittlers)
• Interferon, größere Operation, Impfung und andere Prüfsubstanzen innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was die längere Reichweite vor der ersten Behandlung ergibt

• Zugelassene BRAF-Inhibitoren Vemurafenib oder Dabrafenib, zugelassene Anti-PD-1-Inhibitoren Nivolumab oder Pembrolizumab sowie zugelassener MEK-Inhibitor Trametinib oder die zugelassene Kombination von BRAF-MEK-Inhibitoren bei Patienten in Dosiseskalationskohorten. Die gleichzeitige Behandlung mit zugelassenen BRAF-Inhibitoren, zugelassenen Anti-PD-1-Antikörpern oder MEK-Inhibitoren sowie der zugelassenen Kombination von BRAF-MEK-Inhibitoren ist für Patienten zulässig, die in die erweiterten Kohorten aufgenommen wurden, nach Analyse der Sicherheitsdaten, die für die Dosiseskalationskohorten und erhoben wurden Data and Safety Monitoring Board (DSMB)-Zulassung. Lokale Bestrahlung wird auch als gleichzeitige Behandlung für Patienten in erweiterten Kohorten zugelassen.

  - Nach Genehmigung der Protokollversion 10.0 und höher sind nur Anti-PD-1-Antikörper zur Behandlung von Patienten in der erweiterten Kohorte C zugelassen.

• Fruchtbare Männer und Frauen, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (weniger als 1 % pro Jahr, z. Kondom mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Antibabypille, Injektionen, Pflaster oder Intrauterinpessar) während der Studienbehandlung und für mindestens 28 Tage (männliche Patienten) und 90 Tage (weibliche Patienten im gebärfähigen Alter) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Vorliegen einer schweren Begleiterkrankung oder eines anderen Zustands (z. psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Umstände), die keine angemessene Nachsorge und Einhaltung des Protokolls zulassen