Ocena bezpieczeństwa i tolerancji i.v. Podawanie szczepionki przeciwnowotworowej pacjentom z zaawansowanym czerniakiem (Lipo-MERIT)

Kryteria przyjęcia:

• Kohorta I: czerniak złośliwy w stadium IV (klasyfikacja czerniaka Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) 2009)
• Kohorty II-VII i kohorty rozszerzone: stadium IIIB-C lub stadium IV czerniaka złośliwego (klasyfikacja czerniaka AJCC 2009) [obowiązuje tylko do czasu zatwierdzenia wersji protokołu 10.0] Rozszerzona kohorta C tylko pacjenci z czerniakiem w stadium IV (klasyfikacja czerniaka AJCC 2009) z mierzalną chorobą (co najmniej jedna zmiana docelowa zgodnie z irRECIST) [dotyczy wszystkich pacjentów włączonych po zatwierdzeniu protokołu w wersji 10.0 i wyższej] oraz z progresją choroby w momencie pierwszego leczenia Badanym produktem leczniczym (IMP) [dotyczy wszystkich pacjentów włączonych po zatwierdzeniu wersji protokołu 11.0]
• Terapia tylko dla osób niekwalifikujących się lub odrzucających jakąkolwiek inną dostępną zatwierdzoną terapię po przejrzystym ujawnieniu wszystkich dostępnych opcji leczenia (do udokumentowania!)
• Ekspresja NY-ESO-1, tyrozynazy, MAGE-A3 i/lub TPTE potwierdzona analizą RT-qPCR z utrwalonego w formalinie zatopionego w parafinie (FFPE)
• ≥ 18 lat
• Pisemna świadoma zgoda
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy
• Białe krwinki (WBC) ≥ 3x10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm^3
• Aminotransferaza alaninowa/aminotransferaza asparaginianowa (AlAT/AspAT) < 3 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Negatywny test ciążowy (mierzony za pomocą ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [β-HCG]) dla kobiet w wieku rozrodczym

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią
• Pierwotny czerniak oka
• Współwystępowanie drugiego nowotworu złośliwego innego niż rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy, nieaktywny rak gruczołu krokowego lub rak szyjki macicy in situ lub nieaktywny leczony rak urotelialny

• Przerzuty do mózgu

  • Pacjenci z wywiadem leczonych lub nieaktywnych przerzutów do mózgu kwalifikują się do leczenia w rozszerzonej kohorcie C, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:
  • mierzalna choroba poza mózgiem (oprócz nieaktywnych przerzutów do mózgu);
  • brak ciągłego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię przerzutów do mózgu,
  • z odstawionymi kortykosteroidami ≥1 tydzień przed wizytą 2 (dzień 1) bez utrzymujących się objawów związanych z przerzutami do mózgu;
  • przesiewowe zdjęcie rentgenowskie mózgu to ≥ 4 tygodnie od zakończenia radioterapii
• Pacjenci po splenektomii
• Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
• Poważna miejscowa infekcja (np. zapalenie tkanki łącznej, ropień) lub infekcję ogólnoustrojową (np. zapalenie płuc, posocznica), które wymaga ogólnoustrojowego leczenia antybiotykami w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pozytywny wynik testu na obecność ostrego lub przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby typu B lub C
• Klinicznie istotna aktywna choroba autoimmunologiczna

• Ogólnoustrojowa supresja odporności:

  • Choroba ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
  • Przewlekłe stosowanie doustnych lub ogólnoustrojowych leków steroidowych (dozwolone są miejscowe lub wziewne leki steroidowe)
  • Inne istotne klinicznie ogólnoustrojowe zahamowanie odporności
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca (NYHA 3 lub 4)
• Niestabilna dusznica bolesna
• Radioterapia i drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku
• Chemioterapia mielosupresyjna w ciągu 14 dni i po odtworzeniu wyników krwi przed pierwszym podaniem badanego leku
• ipilimumabu w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku
• Leczenie inhibitorami BRAF, inhibitorami MEK lub ich połączeniem oraz przeciwciałami przeciw programowanej śmierci 1 (PD-1) w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (nie dotyczy pacjentów leczonych równolegle w rozszerzonych kohortach A , B lub C według uznania badacza)
• Interferon, poważna operacja, szczepienia i inne badane środki w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania w zależności od tego, co daje większy zasięg przed pierwszym leczeniem

• Zatwierdzone inhibitory BRAF wemurafenib lub dabrafenib, zatwierdzone inhibitory anty-PD-1 niwolumab lub pembrolizumab oraz zatwierdzony inhibitor MEK trametynib lub zatwierdzone połączenie inhibitorów BRAF-MEK u pacjentów w kohortach zwiększania dawki. Jednoczesne leczenie zatwierdzonymi inhibitorami BRAF, zatwierdzonymi przeciwciałami anty-PD-1 lub inhibitorem MEK oraz zatwierdzonym połączeniem inhibitorów BRAF-MEK jest dozwolone u pacjentów włączonych do rozszerzonych kohort, po przeanalizowaniu danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych dla kohort zwiększania dawki i zatwierdzenie tablicy monitorującej dane i bezpieczeństwo (DSMB). Radioterapia miejscowa będzie dozwolona jako równoczesne leczenie pacjentów w rozszerzonej kohorcie.

  - Po zatwierdzeniu protokołu w wersji 10.0 i wyższej do leczenia pacjentów w rozszerzonej kohorcie C dopuszczane są wyłącznie przeciwciała anty-PD-1.

• Płodne samce i samice, które nie chcą stosować wysoce skutecznej metody antykoncepcji (mniej niż 1% rocznie, np. prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, plastry lub wkładka wewnątrzmaciczna) podczas leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 28 dni (mężczyzn) i 90 dni (pacjentki w wieku rozrodczym) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Obecność ciężkiej współistniejącej choroby lub innego stanu (np. okoliczności psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne), które nie pozwalają na odpowiednią obserwację i przestrzeganie protokołu