A BGB324 (Bemcentinib) és erlotinib kombinációjának vizsgálata nem kissejtes tüdőrákos betegeknél

Általános kritériumok

1. Írásos beleegyezés megadása a jelen vizsgálati vizsgálatban való részvételhez.
2. Stage IIIb vagy Stage IV (nem reszekálható) NSCLC szövettani vagy citológiai megerősítése.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
4. 18 éves vagy idősebb a beleegyezés időpontjában.

5. A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az első BGB324 adag bevétele előtt 7 napon belül. A férfi résztvevőknek és a reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak (például hormonális implantátumok, kombinált orális fogamzásgátlók, injekciós fogamzásgátlók, hormonspirálokkal ellátott méhen belüli eszköz, teljes szexuális absztinencia, vazektómia) a vizsgálat teljes ideje alatt és >=3 időtartamig. hónappal a BGB324 utolsó adagja után. A női résztvevők NEM tekinthetők fogamzóképes korúnak, ha a kórelőzményükben műtéti sterilitás szerepel, beleértve a petevezetékek lekötését, vagy a menopauza utáni állapotuk bizonyítéka, amely a következők bármelyike ​​szerint meghatározható:

   • Természetes menopauza, az utolsó menstruáció több mint 1 éve.
   • Sugárzás által kiváltott peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve.
   • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció több mint 1 éve.

   További felvételi kritériumok a befutó kohorszhoz

6. Korábban szisztémás terápiában részesült nem reszekálható NSCLC miatt.

7. Kimerítette a meglévő engedélyezett terápiákat, vagy nem alkalmas az NSCLC meglévő engedélyezett terápiáival való kezelésre.

   További felvételi kritériumok az A karhoz

8. Ismert EGFR mutációs állapot.

9. Bármelyik:

   1. Több mint 6 hetes erlotinib-kezelésben részesült. Az erlotinib-kezelést a BGB324 első adagja előtt >=1 héttel újra kell kezdeni (1. ciklus, 1. nap).

      Vagy:

   2. Jelenleg erlotinib-kezelésben részesül NSCLC miatt, és több mint 6 hetes kezelést fog kapni a bemcentinib első adagjának beadásakor (1. ciklus, 1. nap).
10. Az erlotinibbel kapcsolatos toxicitás jól kontrollált, és a BGB324 első adagjának beadásakor <3. fokozatú (1. ciklus, 1. nap).

11. Az egyéb korábbi kezelésekből származó toxicitás <=1. fokozatra megszűnt (a korábbi bevacizumab-kezelés és más engedélyezett antitestterápiák megengedettek).

    További felvételi kritériumok a B karhoz

12. A résztvevőknek dokumentált EGFR mutációval kell rendelkezniük (beleértve a 19. exon delécióját vagy a 21. exon L85R szubsztitúcióját vagy az EGFR gén egyéb átrendeződését). Az EGFR mutáció történetileg (a vizsgálatba való belépés előtt) és a 28 napos szűrési periódus alatt a negatív T790M státusz megerősítése (vérvizsgálattal vagy előrehaladó daganatból származó biopsziával igazolható). Azok a résztvevők, akiket korábban T790M-gátlóval (azaz osimertinibbel) kezeltek, és előrehaladást értek el, nem lesz szükségük T790M-tesztre.
13. A válasz értékelési kritériumai szerint mérhető betegség szolid tumorokban (RECIST) Verzió 1.1.
14. Az előrehaladott betegség kezelésének során bármikor előrehaladott az erlotinib vagy bármely más jóváhagyott EGFR-gátló (azaz afatinib vagy gefitinib) kezelését követően.
15. Az erlotinibbel kapcsolatos toxicitás jól kontrollált, és a BGB324 első adagjának beadásakor <3. fokozatú (1. ciklus, 1. nap). Más EGFR-inhibitorokhoz kapcsolódó toxicitások a BGB324 első adagjának beadásakor < 2. fokozatúak.
16. A résztvevőknek legalább 1 héttel a BGB324 első adagja előtt be kell fejezniük az afatinib- és/vagy gefitinib-kezelést.
17. Az egyéb korábbi kezelésekből származó toxicitás <=1. fokozatra megszűnt (a korábbi bevacizumab-kezelés és más engedélyezett antitestterápiák megengedettek).

18. Azok a résztvevők, akiknél aktiváló EGFR-mutáció van, akár 4 vonalon is részesülhet korábbi kezelésben a fejlett környezetben. További kemoterápia is adható korlátozott stádiumú betegség kezelésére adjuváns környezetben, feltéve, hogy ezt legalább 6 hónappal a vizsgálati kezelés előtt befejezték.

    További felvételi kritériumok a C karhoz

19. Ismert EGFR mutációs állapot:
20. Aktiváló EGFR mutáció jelenléte (beleértve a 19. exon delécióját vagy a 21. exon [L858R] szubsztitúciós mutációját vagy az EGFR gén egyéb átrendeződését).
21. A RECIST 1.1-es verziója szerint mérhető vagy értékelhető betegség.
22. Jelenleg erlotinibet kap NSCLC-re, és több mint 12 hetes kezelésben részesül a BGB324 első adagjának beadásakor (1. ciklus, 1. nap).
23. Az erlotinibbel kapcsolatos toxicitása jól kontrollált, és a BGB324 első adagjának beadásakor < 3. súlyossági fokozat (1. ciklus, 1. nap).
24. Előrehaladott NSCLC esetén nincs előzetes kezelés, kivéve az erlotinibet és/vagy a korábbi műtétet (azok a résztvevők, akik NSCLC-jüket kezelték, amíg az EGFR-státusz megerősítésére várnak, jogosultak lehetnek a részvételre, és az ilyen résztvevők felvételét meg kell beszélni az orvosi monitorral).

Kizárási kritériumok

1. Terhes vagy szoptató.
2. Rendellenes bal kamrai ejekciós frakció (kevesebb, mint a normál alsó határa az adott korú résztvevőknél a kezelő intézményben, vagy <45%).
3. Kezelés az alábbiak bármelyikével; hisztamin receptor 2-gátlók, protonpumpa-gátlók vagy antacidok 3 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb. A vizsgáló a vizsgálat során ezekkel a gyógyszerekkel mentőkezelést kezdeményezhet, feltéve, hogy este veszik be őket.
4. Az anamnézisben szereplő ischaemiás szívesemény, beleértve a szívinfarktust is, a beleegyezéstől számított 3 hónapon belül.
5. Tüdővérzés vagy hemoptysis >2,5 ml vér a beleegyezéstől számított 6 héten belül, kivéve, ha az okot orvosolták és orvosilag megoldották.
6. A New York Heart Association (NYHA) szerint a II. osztályú súlyosságú pangásos szívelégtelenség a szokásosnál alacsonyabb aktivitási szintnél tüneti jellegű.
7. Instabil szívbetegség, ideértve az instabil anginát vagy az instabil magas vérnyomást, amelyet a beleegyezéstől számított 3 hónapon belül a gyógyszerváltás szükségessége határoz meg a betegség elleni védekezés hiánya miatt.

8. Tartós bradycardia (<=60 bpm) anamnézisében vagy jelenléte, vagy tüneti bradycardia, bal oldali köteg ágblokk, szívritmus-szabályozó vagy jelentős pitvari tachyarrythmiák a kórelőzményben, a kezelés szükségessége szerint.

   tachyarritmiák, amelyeket a kezelés szükségessége határoz meg.

9. A jelenlegi kezelés olyan szerekkel, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot és Torsade de Points-t okozhatnak, és a kezelést legalább 2 héttel a kezelés előtt nem lehet abbahagyni.
10. Ismert családi vagy személyes anamnézisében hosszú QTc-szindróma vagy kamrai aritmiák, beleértve a kamrai bigeminiát.
11. A kórelőzmény >=3. fokozatú gyógyszer okozta QTc-megnyúlás.
12. Háromszoros 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) szűrése, átlagos mérhető intervallummal Fridericia-korrekciót (QTcF) használva >450 ms.

13. Nem megfelelő májműködés, amit a következők mutatnak:

    • A szérum bilirubin >=1,5-szerese a normál tartomány felső határának (ULN); vagy
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) >=2,5-szerese az ULN-nek (májmetasztázisok jelenlétében a normálérték felső határának legfeljebb 5-szöröse).
14. Az orális gyógyszeres kezelés képtelensége.

15. Károsodott koaguláció, amit a következők bizonyítanak:

    1. Nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5-szerese az ULN-nek (vagy azzal egyenértékű); vagy
    2. Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) > 1,5-szerese az ULN-nek.
16. Meglévő gyomor-bélrendszeri betegségek, amelyek befolyásolják a gyógyszer felszívódását, például cöliákia vagy Crohn-betegség.
17. Korábbi bélreszekció, amely ronthatja a vizsgált gyógyszer felszívódását.
18. Károsodott vesefunkció, amelyet a Cockcroft Gault-képlettel meghatározott <=50 ml/perc kreatinin-clearance igazol.
19. Abszolút neutrofilszám <1,5 x 109/L, hemoglobin <9,0 g/dl, vérlemezkeszám <100 x 109/L vérkészítmény-támogatás hiányában.
20. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás állapotok (például súlyos májkárosodás) vagy jelenlegi instabil vagy kompenzálatlan légúti vagy szívbetegségek bizonyítékai, amelyek nemkívánatossá teszik a résztvevő számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amelyek veszélyeztethetik a protokollnak való megfelelést.
21. Kezelés bármely olyan gyógyszerrel, amelyet túlnyomórészt a CYP3A4 metabolizál, és szűk terápiás indexű.
22. Aktív, kontrollálatlan központi idegrendszeri (CNS) betegség; (korábban kezelt központi idegrendszeri áttétek, amelyek tünetmentesek és nem igényelnek szteroid kezelést, megengedettek). Megjegyzés: Azok a résztvevők, akiknek ismert központi idegrendszeri metasztázisuk van, akik legalább 2 héttel a BGB324 kezelés előtt befejezték a sugárkezelést, jogosultak.

23. Humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vagy C vírus ismert aktív fertőzése (szűrés nem szükséges):

    • Azok a résztvevők, akiknek kórtörténetében hepatitis B fertőzés szerepel, jogosultak arra, hogy hepatitis B felületi antigén negatívak.
    • Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében hepatitis C fertőzés szerepel, jogosultak arra, hogy a hepatitis C fertőzés kezelésének befejezése után legalább 6 hónappal kvantitatív polimeráz láncreakciós vizsgálattal nincs bizonyítékuk a hepatitis C ribonukleinsavra.
24. Nagy műtét, amely általános érzéstelenítést igényel a BGB324 kezdete előtt 28 napon belül, kivéve a biopsziát és a központi vénás hozzáférési eszközök behelyezési eljárásait.
25. Citotoxikus kemoterápiás kezelés a BGB324 első adagját megelőző 3 héten belül (1. ciklus, 1. nap), kivéve az egyéb EGFR-gátlókkal végzett kezelést, amelyet 1 héttel a BGB324-kezelés megkezdése előtt be kell fejezni. Nem szükséges a folyamatban lévő erlotinib-kezelés megszakítása.
26. Kezelés más nem citotoxikus szerekkel NSCLC-re a 10 napon vagy a 4 felezési időn belül, a BGB324 első adagja előtt (1. ciklus, 1. nap), attól függően, hogy melyik a rövidebb.
27. Korábbi biológiai terápiák a BGB324 első adagja előtti 4 héten (vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb) (1. ciklus, 1. nap). Vegye figyelembe, hogy előzetes kezelés alternatív EGFR-gátlóval és/vagy programozott sejthalál fehérje 1 (PD-1) blokáddal megengedett.