Eine Studie zu BGB324 (Bemcentinib) in Kombination mit Erlotinib bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Allgemeine Kriterien

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung zur Teilnahme an dieser Untersuchungsstudie.
2. Histologische oder zytologische Bestätigung von NSCLC im Stadium IIIb oder Stadium IV (nicht resezierbar).
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
4. Alter 18 Jahre oder älter zum Zeitpunkt der Einwilligung.

5. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einnahme ihrer ersten Dosis von BGB324 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Männliche Teilnehmer und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden (wie Hormonimplantate, kombinierte orale Kontrazeptiva, injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessar mit Hormonspiralen, vollständige sexuelle Abstinenz, Vasektomie) während der gesamten Studie und für> = 3 zu praktizieren Monate nach der letzten Dosis von BGB324. Teilnehmerinnen gelten als NICHT gebärfähig, wenn sie eine Vorgeschichte von chirurgischer Sterilität, einschließlich Tubenligatur, oder Anzeichen eines postmenopausalen Status haben, der als einer der folgenden definiert ist:

   • Natürliche Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr.
   • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr.
   • Durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr.

   Zusätzliche Einschlusskriterien für die Run-in-Kohorte

6. Hat eine vorherige systemische Therapie für inoperables NSCLC erhalten.

7. Hat bestehende zugelassene Therapien ausgeschöpft oder ist für die Behandlung mit bestehenden zugelassenen Therapien für NSCLC ungeeignet.

   Zusätzliche Einschlusskriterien für Arm A

8. Bekannter EGFR-Mutationsstatus.

9. Entweder:

   1. Hat eine Vorgeschichte von >= 6 Wochen mit Erlotinib erhalten. Die Behandlung mit Erlotinib muss >= 1 Woche vor der ersten Dosis von BGB324 (Zyklus 1, Tag 1) wieder aufgenommen werden.

      Oder:

   2. Erhält derzeit eine Erlotinib-Behandlung gegen NSCLC und wird zum Zeitpunkt der ersten Bemcentinib-Dosis (Zyklus 1, Tag 1) > = 6 Wochen behandelt worden sein.
10. Erlotinib-bedingte Toxizitäten sind gut kontrolliert und <Grad 3 im Schweregrad zum Zeitpunkt der ersten Dosis von BGB324 (Zyklus 1, Tag 1).

11. Die Toxizität durch eine andere vorherige Therapie hat sich auf <=Grad 1 verringert (eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab und anderen zugelassenen Antikörpertherapien ist zulässig).

    Zusätzliche Einschlusskriterien für Arm B

12. Die Teilnehmer müssen eine dokumentierte EGFR-Mutation aufweisen (einschließlich Exon 19-Deletion oder Exon 21 L85R-Substitution oder andere Umlagerung des EGFR-Gens). Die EGFR-Mutation kann historisch (vor Studieneintritt) und während des 28-tägigen Screening-Zeitraums Bestätigung des negativen T790M-Status (bestätigt durch Bluttest oder Biopsie von einem fortschreitenden Tumor) bestätigt werden. Teilnehmer, die zuvor mit einem T790M-Inhibitor (d. h. Osimertinib) behandelt wurden und eine Krankheitsprogression hatten, benötigen keinen T790M-Test.
13. Krankheit, die gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) Version 1.1 messbar ist.
14. Progression nach Erhalt von Erlotinib oder einem anderen zugelassenen EGFR-Inhibitor (d. h. Afatinib oder Gefitinib) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie einer fortgeschrittenen Erkrankung.
15. Erlotinib-bedingte Toxizitäten sind gut kontrolliert und <Grad 3 im Schweregrad zum Zeitpunkt der ersten Dosis von BGB324 (Zyklus 1, Tag 1). Toxizitäten im Zusammenhang mit anderen EGFR-Inhibitoren müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis von BGB324 <Grad 2 sein.
16. Die Teilnehmer müssen die Behandlung mit Afatinib und/oder Gefitinib mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis von BGB324 abgeschlossen haben.
17. Die Toxizität durch eine andere vorherige Therapie hat sich auf <=Grad 1 verringert (eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab und anderen zugelassenen Antikörpertherapien ist zulässig).

18. Teilnehmer mit einer aktivierenden EGFR-Mutation können im fortgeschrittenen Setting bis zu 4 Vorbehandlungslinien erhalten haben. Zur Behandlung einer Erkrankung im begrenzten Stadium kann auch eine zusätzliche Chemotherapie im adjuvanten Setting verabreicht worden sein, sofern diese mindestens 6 Monate vor Studienbehandlung abgeschlossen wurde.

    Zusätzliche Einschlusskriterien für Arm C

19. Bekannter EGFR-Mutationsstatus:
20. Vorhandensein einer aktivierenden EGFR-Mutation (einschließlich Exon 19-Deletion oder Exon 21 [L858R]-Substitutionsmutation oder andere Umlagerung des EGFR-Gens).
21. Krankheit, die gemäß RECIST Version 1.1 messbar oder auswertbar ist.
22. Erhält derzeit Erlotinib gegen NSCLC und wird zum Zeitpunkt der ersten Dosis von BGB324 (Zyklus 1, Tag 1) > = 12 Wochen lang behandelt worden sein.
23. Erlotinib-bezogene Toxizitäten aufweisen, die gut kontrolliert sind und einen Schweregrad von <Grad 3 zum Zeitpunkt der ersten Dosis von BGB324 aufweisen (Zyklus 1, Tag 1).
24. Keine vorherige Behandlung für fortgeschrittenes NSCLC außer Erlotinib und/oder vorheriger Operation (Teilnehmer, die eine Behandlung für ihr NSCLC erhalten haben, während sie auf die Bestätigung des EGFR-Status warteten, sind möglicherweise teilnahmeberechtigt, und die Aufnahme solcher Teilnehmer sollte mit dem medizinischen Monitor besprochen werden).

Ausschlusskriterien

1. Schwanger oder stillend.
2. Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (weniger als die untere Grenze des Normalwerts für einen Teilnehmer dieses Alters in der behandelnden Einrichtung oder <45 %).
3. Behandlung mit einem der folgenden; Histamin-Rezeptor-2-Hemmer, Protonenpumpenhemmer oder Antazida innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Der Prüfarzt kann während der Studie eine Notfallbehandlung mit diesen Medikamenten einleiten, vorausgesetzt, sie werden abends eingenommen.
4. Vorgeschichte eines ischämischen Herzereignisses, einschließlich Myokardinfarkt, innerhalb von 3 Monaten nach Einwilligung.
5. Lungenblutung oder Hämoptyse > 2,5 ml Blut innerhalb von 6 Wochen nach Einwilligung, es sei denn, die Ursache wurde angegangen und medizinisch behoben.
6. Kongestive Herzinsuffizienz mit einem Schweregrad > Klasse II gemäß der New York Heart Association (NYHA), definiert als symptomatisch bei weniger als normalen Aktivitätsniveaus.
7. Instabile Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris oder instabiler Hypertonie, definiert durch die Notwendigkeit einer Änderung der Medikation mangels Krankheitskontrolle innerhalb von 3 Monaten nach Einwilligung.

8. Vorgeschichte oder Vorliegen einer anhaltenden Bradykardie (<=60 bpm) oder Vorgeschichte einer symptomatischen Bradykardie, eines Linksschenkelblocks, eines Herzschrittmachers oder signifikanter atrialer Tachyarrhythmien, wie durch die Notwendigkeit einer Behandlung definiert.

   Tachyarrhythmien, definiert durch die Notwendigkeit einer Behandlung.

9. Aktuelle Behandlung mit Mitteln, die das QT-Intervall verlängern und Torsade de Points verursachen können, die nicht mindestens 2 Wochen vor der Behandlung abgesetzt werden können.
10. Bekannte familiäre oder persönliche Vorgeschichte mit Long-QTc-Syndrom oder ventrikulären Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Bigeminie.
11. Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten QTc-Verlängerung >=Grad 3.
12. Dreifach-Screening eines 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) mit einem durchschnittlichen messbaren Intervall unter Verwendung der Fridericia-Korrektur (QTcF) >450 ms.

13. Unzureichende Leberfunktion, wie gezeigt durch:

    • Serumbilirubin >=1,5-mal die obere Grenze des Normalbereichs (ULN); oder
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) >=2,5-facher ULN (bis zu 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen).
14. Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen.

15. Beeinträchtigte Gerinnung, nachgewiesen durch:

    1. International normalisierte Ratio (INR) >1,5 mal ULN (oder Äquivalent); oder
    2. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5-fache ULN.
16. Bestehende Magen-Darm-Erkrankungen, die die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen, wie z. B. Zöliakie oder Morbus Crohn.
17. Frühere Darmresektion, die die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen kann.
18. Eingeschränkte Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance von <=50 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Formel.
19. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/L, Hämoglobin < 9,0 g/dL, Thrombozytenzahl < 100 x 109/L ohne Unterstützung durch Blutprodukte.
20. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme des Teilnehmers an der Studie unerwünscht machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten.
21. Behandlung mit Medikamenten, die überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben.
22. Aktive, unkontrollierte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS); (zuvor behandelte ZNS-Metastasen, die asymptomatisch sind und keine Steroidbehandlung erfordern, sind erlaubt). Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit bekannten ZNS-Metastasen, die die Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor der BGB324-Behandlung abgeschlossen haben.

23. Bekannte aktive Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B- oder -C-Viren (Screening nicht erforderlich):

    • Teilnehmer mit Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern sie Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ sind.
    • Teilnehmer mit einer Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, sofern sie mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung der Hepatitis-C-Infektion keinen Nachweis von Hepatitis-C-Ribonukleinsäure anhand eines quantitativen Polymerase-Kettenreaktionsassays haben.
24. Größere Operationen, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von BGB324 eine Vollnarkose erfordern, ausgenommen Biopsien und Verfahren zum Einsetzen von zentralvenösen Zugangsvorrichtungen.
25. Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie innerhalb der 3 Wochen vor der ersten Dosis von BGB324 (Zyklus 1, Tag 1), mit Ausnahme der Behandlung mit anderen EGFR-Inhibitoren, die 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit BGB324 abgeschlossen sein muss. Es besteht keine Notwendigkeit, die laufende Behandlung mit Erlotinib abzubrechen.
26. Behandlung mit anderen nicht-zytotoxischen Mitteln für NSCLC in den 10 Tagen oder 4 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis von BGB324 (Zyklus 1, Tag 1), je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
27. Vorherige biologische Therapien in den 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von BGB324 (Zyklus 1, Tag 1). Beachten Sie, dass eine vorherige Behandlung mit einem alternativen EGFR-Inhibitor und/oder einer Blockade des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) zulässig ist.