BGB324(Bemcentinib)联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的研究

一般标准

1. 提供参与本调查研究的书面知情同意书。
2. IIIb 期或 IV 期（不可切除的）NSCLC 的组织学或细胞学确认。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。
4. 同意时年满 18 岁。

5. 有生育能力的女性参与者必须在服用第一剂 BGB324 之前的 7 天内进行阴性血清妊娠试验。 具有生殖潜力的男性参与者和女性参与者必须同意在整个研究期间和 >=3最后一剂 BGB324 后数月。 如果女性参与者有手术不育史，包括输卵管结扎，或有定义为以下任何一种的绝经后状态的证据，则被认为不具有生育潜力：

   • 最后一次月经 >1 年前的自然绝经。
   • 最后一次月经 >1 年前进行了放射诱导卵巢切除术。
   • 化疗导致绝经，最后一次月经 > 1 年前。

   磨合队列的附加纳入标准

6. 既往接受过不可切除 NSCLC 的全身治疗。

7. 已用尽现有许可疗法，或不适合使用现有许可疗法治疗非小细胞肺癌。

   A 组的附加纳入标准

8. 已知的 EGFR 突变状态。

9. 任何一个：

   1. 已接受 >=6 周的厄洛替尼历史治疗。 厄洛替尼治疗必须在 BGB324 首次给药前≥1 周重新开始（第 1 周期，第 1 天）。

      或者：

   2. 目前正在接受针对 NSCLC 的厄洛替尼治疗，并且在第一次服用 bemcentinib 时（第 1 周期，第 1 天）将接受 >=6 周的治疗。
10. 在 BGB324 首次给药时（第 1 周期，第 1 天），厄洛替尼相关毒性得到良好控制且严重程度 < 3 级。

11. 来自其他先前疗法的毒性已解决至 <= 1 级（允许先前使用贝伐珠单抗和其他获得许可的抗体疗法进行治疗）。

    B 组的附加纳入标准

12. 参与者必须有记录的 EGFR 突变（包括外显子 19 缺失或外显子 21 L85R 替换或 EGFR 基因的其他重排）。 EGFR 突变可以在历史上（研究进入之前）和在 28 天筛选期间确认阴性 T790M 状态（通过血液检查或进展性肿瘤的活组织检查确认）确认。 以前接受过 T790M 抑制剂（即奥希替尼）治疗并且病情进展的参与者不需要进行 T790M 检测。
13. 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版可测量的疾病。
14. 在晚期疾病治疗期间的任何时间接受厄洛替尼或任何其他批准的 EGFR 抑制剂（即阿法替尼或吉非替尼）后进展。
15. 在 BGB324 首次给药时（第 1 周期，第 1 天），厄洛替尼相关毒性得到良好控制且严重程度 < 3 级。 在 BGB324 首次给药时，与其他 EGFR 抑制剂相关的毒性严重程度 < 2 级。
16. 参与者必须在 BGB324 首次给药前至少 1 周完成阿法替尼和/或吉非替尼治疗。
17. 来自其他先前疗法的毒性已解决至 <= 1 级（允许先前使用贝伐珠单抗和其他获得许可的抗体疗法进行治疗）。

18. 具有激活性 EGFR 突变的参与者在晚期环境中可能有多达 4 线的既往治疗。 如果在研究治疗前至少 6 个月完成辅助治疗，也可能已给予额外化疗以治疗局限期疾病。

    C 组的附加纳入标准

19. 已知的 EGFR 突变状态：
20. 存在激活的 EGFR 突变（包括外显子 19 缺失或外显子 21 [L858R] 替代突变或 EGFR 基因的其他重排）。
21. 根据 RECIST 1.1 版可测量或评估的疾病。
22. 目前正在接受厄洛替尼治疗 NSCLC，并且在 BGB324 首次给药时（第 1 周期，第 1 天）将接受 >=12 周的治疗。
23. 具有厄洛替尼相关的毒性，这些毒性在 BGB324 首次给药时（第 1 周期，第 1 天）得到良好控制且严重程度 < 3 级。
24. 除厄洛替尼和/或既往手术外，未对晚期 NSCLC 进行过先前治疗（在等待 EGFR 状态确认期间接受过 NSCLC 治疗的参与者可能有资格参与，应与医疗监督员讨论是否纳入此类参与者）。

排除标准

1. 怀孕或哺乳期。
2. 左心室射血分数异常（低于治疗机构该年龄参与者的正常下限或 <45%）。
3. 用以下任何一种方法治疗； 3 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）内的组胺受体 2 抑制剂、质子泵抑制剂或抗酸剂。 研究者可以在研究期间开始用这些药物进行抢救治疗，前提是它们是在晚上服用的。
4. 同意后 3 个月内有缺血性心脏事件史，包括心肌梗塞。
5. 同意后 6 周内肺出血或咯血 >2.5 mL 血液，除非原因已得到解决并已通过药物解决。
6. 根据纽约心脏协会 (NYHA) 的定义，>II 级严重程度的充血性心力衰竭定义为在低于正常活动水平时出现症状。
7. 不稳定的心脏病，包括不稳定的心绞痛或不稳定的高血压，定义为在同意后 3 个月内因疾病无法控制而需要改变药物治疗。

8. 持续性心动过缓 (<=60 bpm) 的病史或存在，或症状性心动过缓、左束支传导阻滞、心脏起搏器或显着房性心动过速的病史，如需要治疗所定义。

   心动过速，定义为需要治疗。

9. 当前使用可能延长 QT 间期并可能导致扭转型室性心动过速的药物治疗，至少在治疗前 2 周不能停药。
10. 已知的长 QTc 综合征或室性心律失常（包括室性二联律）的家族史或个人史。
11. >= 3 级药物诱导的 QTc 延长的既往病史。
12. 使用 Fridericia 校正 (QTcF) >450 毫秒筛选具有平均可测量间隔的一式三份 12 导联心电图 (ECG)。

13. 肝功能不足表现为：

    • 血清胆红素>=1.5倍正常范围上限（ULN）；或者
    • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 或天冬氨酸氨基转移酶 (AST) >=ULN 的 2.5 倍（在存在肝转移的情况下高达 ULN 的 5 倍）。
14. 不能耐受口服药物。

15. 凝血功能受损表现为：

    1. 国际标准化比值 (INR) >1.5 倍 ULN（或等效值）；或者
    2. 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) >1.5 倍 ULN。
16. 现有的影响药物吸收的胃肠道疾病，如乳糜泻或克罗恩病。
17. 以前的肠切除术可能会影响研究药物的吸收。
18. 通过 Cockcroft Gault 公式确定的肌酐清除率 <= 50 mL/min 证明肾功能受损。
19. 在没有血液制品支持的情况下，中性粒细胞绝对计数 <1.5 x 109/L，血红蛋白 <9.0 g/dL，血小板计数 <100 x 109/L。
20. 严重或不受控制的全身状况（例如，严重的肝功能损害）或当前不稳定或未代偿的呼吸或心脏状况的任何证据，这使得参与者不希望参加研究或可能危及对协议的遵守。
21. 使用主要由 CYP3A4 代谢且治疗指数较窄的任何药物进行治疗。
22. 活动性、不受控制的中枢神经系统 (CNS) 疾病； （允许无症状且不需要类固醇治疗的先前治疗的 CNS 转移）。 注意：在 BGB324 治疗前至少 2 周完成放疗的已知 CNS 转移的参与者符合条件。

23. 已知活动性感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型或丙型肝炎病毒（不需要筛查）：

    • 有乙型肝炎感染史的参与者符合条件，前提是他们的乙型肝炎表面抗原呈阴性。
    • 有丙型肝​​炎感染史的参与者符合条件，前提是他们在完成丙型肝炎感染治疗后至少 6 个月内使用定量聚合酶链反应测定没有丙型肝炎核糖核酸的证据。
24. BGB324 开始前 28 天内需要全身麻醉的大手术，不包括活检和插入中央静脉通路装置的程序。
25. 在 BGB324 首次给药前 3 周内（第 1 周期，第 1 天）进行细胞毒性化学疗法治疗，但必须在开始 BGB324 治疗前 1 周完成其他 EGFR 抑制剂治疗。 不需要停止正在进行的厄洛替尼治疗。
26. 在 BGB324 首次给药前（第 1 周期，第 1 天）10 天或 4 个半衰期内使用其他非细胞毒性药物治疗 NSCLC，以较短者为准。
27. BGB324 首次给药前 4 周（或 5 个半衰期，以较短者为准）（第 1 周期，第 1 天）之前的生物治疗。 请注意，允许事先使用替代 EGFR 抑制剂和/或程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 阻断剂进行治疗。