Badanie BGB324 (bemcentynibu) w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria ogólne

1. Dostarczenie pisemnej świadomej zgody na udział w tym badaniu.
2. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie NSCLC w stadium IIIb lub IV (nieoperacyjny).
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Wiek 18 lat lub więcej w momencie wyrażenia zgody.

5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed przyjęciem pierwszej dawki BGB324. Uczestnicy płci męskiej i płci żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (takich jak implanty hormonalne, złożone doustne środki antykoncepcyjne, środki antykoncepcyjne w zastrzykach, wkładka wewnątrzmaciczna ze spiralami hormonalnymi, całkowita abstynencja seksualna, wazektomia) przez cały okres badania i przez >=3 miesięcy po ostatniej dawce BGB324. Uczestniczek NIE uznaje się za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli w przeszłości występowała bezpłodność chirurgiczna, w tym podwiązanie jajowodów, lub dowód stanu pomenopauzalnego określonego jako którykolwiek z poniższych:

   • Naturalna menopauza z ostatnią miesiączką > 1 rok temu.
   • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu.
   • Chemioterapia wywołała menopauzę z ostatnią miesiączką > 1 rok temu.

   Dodatkowe kryteria włączenia dla kohorty wstępnej

6. Otrzymał wcześniej systemowe leczenie nieoperacyjnego NSCLC.

7. Wyczerpał istniejące licencjonowane terapie lub nie nadaje się do leczenia istniejącymi licencjonowanymi terapiami NSCLC.

   Dodatkowe kryteria włączenia dla grupy A

8. Znany status mutacji EGFR.

9. Albo:

   1. W przeszłości był leczony >=6 tygodni erlotynibem. Leczenie erlotynibem należy wznowić >=1 tydzień przed pierwszą dawką BGB324 (cykl 1, dzień 1).

      Lub:

   2. Obecnie otrzymuje leczenie erlotynibem z powodu NSCLC i będzie otrzymywał >=6 tygodni leczenia w momencie podania pierwszej dawki bemcentynibu (cykl 1, dzień 1).
10. Toksyczność związana z erlotynibem była dobrze kontrolowana i miała nasilenie <3 stopnia w czasie podania pierwszej dawki BGB324 (cykl 1, dzień 1).

11. Toksyczność spowodowana inną wcześniejszą terapią ustąpiła do <= stopnia 1 (dozwolone jest wcześniejsze leczenie bewacyzumabem i innymi zarejestrowanymi terapiami przeciwciałami).

    Dodatkowe kryteria włączenia dla ramienia B

12. Uczestnicy muszą mieć udokumentowaną mutację EGFR (w tym delecję eksonu 19 lub substytucję eksonu 21 L85R lub inną rearanżację genu EGFR). Mutacja EGFR może być potwierdzona historycznie (przed włączeniem do badania) oraz podczas 28-dniowego okresu przesiewowego potwierdzenie ujemnego statusu T790M (potwierdzonego badaniem krwi lub biopsją z progresującego guza). Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem T790M (tj. ozymertynibem) i u których wystąpiła progresja, nie będą wymagać badania T790M.
13. Choroba, którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) Wersja 1.1.
14. Postęp po otrzymaniu erlotynibu lub innego zatwierdzonego inhibitora EGFR (tj. afatynibu lub gefitynibu) w dowolnym momencie leczenia zaawansowanej choroby.
15. Toksyczność związana z erlotynibem była dobrze kontrolowana i miała nasilenie <3 stopnia w czasie podania pierwszej dawki BGB324 (cykl 1, dzień 1). Nasilenie toksyczności związanej z innymi inhibitorami EGFR <2. stopnia w momencie podania pierwszej dawki BGB324.
16. Uczestnicy muszą ukończyć leczenie afatynibem i/lub gefitynibem co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką BGB324.
17. Toksyczność spowodowana inną wcześniejszą terapią ustąpiła do <= stopnia 1 (dozwolone jest wcześniejsze leczenie bewacyzumabem i innymi zarejestrowanymi terapiami przeciwciałami).

18. Uczestnicy, którzy mają aktywującą mutację EGFR, mogą mieć do 4 linii wcześniejszego leczenia w trybie zaawansowanym. Dodatkowa chemioterapia mogła być również podana w leczeniu choroby w ograniczonym stadium w ramach leczenia adjuwantowego, pod warunkiem, że została ona zakończona co najmniej 6 miesięcy przed badanym leczeniem.

    Dodatkowe kryteria włączenia dla grupy C

19. Znany status mutacji EGFR:
20. Obecność aktywującej mutacji EGFR (w tym delecja eksonu 19 lub mutacja podstawienia eksonu 21 [L858R] lub inna rearanżacja genu EGFR).
21. Choroba, którą można zmierzyć lub ocenić zgodnie z RECIST wersja 1.1.
22. Obecnie otrzymuje erlotynib z powodu NSCLC i otrzyma >=12 tygodni leczenia w momencie podania pierwszej dawki BGB324 (cykl 1, dzień 1).
23. Mają dobrze kontrolowaną toksyczność związaną z erlotynibem i nasilenie <3. stopnia w czasie podania pierwszej dawki BGB324 (cykl 1, dzień 1).
24. Brak wcześniejszego leczenia zaawansowanego NSCLC z wyjątkiem erlotynibu i/lub wcześniejszej operacji (uczestnicy, którzy otrzymali leczenie z powodu NSCLC w oczekiwaniu na potwierdzenie statusu EGFR, mogą kwalifikować się do udziału, a włączenie takich uczestników powinno zostać omówione z monitorem medycznym).

Kryteria wyłączenia

1. Ciąża lub karmienie piersią.
2. Nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory (mniej niż dolna granica normy dla uczestników w tym wieku w placówce leczącej lub <45%).
3. Leczenie którymkolwiek z poniższych; inhibitory receptora histaminowego 2, inhibitory pompy protonowej lub leki zobojętniające sok żołądkowy w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Badacz może rozpocząć leczenie ratunkowe tymi lekami w trakcie badania, pod warunkiem, że są przyjmowane wieczorem.
4. Historia incydentu niedokrwiennego serca, w tym zawału mięśnia sercowego, w ciągu 3 miesięcy od wyrażenia zgody.
5. Krwotok płucny lub krwioplucie >2,5 ml krwi w ciągu 6 tygodni od wyrażenia zgody, chyba że przyczyna została usunięta i rozwiązana medycznie.
6. Zastoinowa niewydolność serca o ciężkości >Klasy II według New York Heart Association (NYHA) zdefiniowana jako objawowa przy mniejszym niż zwykle poziomie aktywności.
7. Niestabilna choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa lub niestabilne nadciśnienie tętnicze, zdefiniowana jako konieczność zmiany leku z powodu braku kontroli choroby w ciągu 3 miesięcy od wyrażenia zgody.

8. Przebyta lub obecna utrzymująca się bradykardia (<=60 uderzeń na minutę) lub objawowa bradykardia, blok lewej odnogi pęczka Hisa w wywiadzie, rozrusznik serca lub znaczne tachyarytmie przedsionkowe, określone na podstawie potrzeby leczenia.

   tachyarytmie, określone na podstawie potrzeby leczenia.

9. Obecne leczenie lekami, które mogą wydłużać odstęp QT i powodować zespół torsade de pointes, którego nie można przerwać co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
10. Znana rodzinna lub osobista historia zespołu wydłużonego odstępu QTc lub komorowych zaburzeń rytmu, w tym bigeminy komorowej.
11. Wcześniejsze wydłużenie odstępu QTc wywołane lekami >=3. stopnia w wywiadzie.
12. Potrójne badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) ze średnim mierzalnym odstępem z wykorzystaniem poprawki Fridericia (QTcF) >450 ms.

13. Niewłaściwa czynność wątroby objawiająca się:

    • Stężenie bilirubiny w surowicy >=1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); Lub
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >=2,5-krotność GGN (do 5-krotności GGN w obecności przerzutów do wątroby).
14. Nietolerancja leków doustnych.

15. Zaburzenia krzepnięcia, o czym świadczą:

    1. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,5-krotności GGN (lub odpowiednik); Lub
    2. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) >1,5 razy GGN.
16. Istniejąca choroba żołądkowo-jelitowa wpływająca na wchłanianie leku, taka jak celiakia lub choroba Leśniowskiego-Crohna.
17. Wcześniejsza resekcja jelita, która może zaburzać wchłanianie badanego leku.
18. Upośledzona czynność nerek, o czym świadczy klirens kreatyniny <=50 ml/min określony wzorem Cockcrofta-Gaulta.
19. Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 x 109/l, hemoglobina <9,0 g/dl, liczba płytek krwi <100 x 109/l przy braku wsparcia produktami krwiopochodnymi.
20. Wszelkie dowody na ciężkie lub niekontrolowane stany ogólnoustrojowe (np. ciężkie zaburzenia czynności wątroby) lub obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca, które sprawiają, że udział uczestnika w badaniu jest niepożądany lub mogą zagrażać przestrzeganiu protokołu.
21. Leczenie jakimkolwiek lekiem, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i ma wąski indeks terapeutyczny.
22. Czynna, niekontrolowana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN); (dopuszcza się wcześniej leczone przerzuty do OUN, które są bezobjawowe i nie wymagają leczenia sterydami). Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do OUN, którzy ukończyli radioterapię co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem BGB324.

23. Znane czynne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (badanie przesiewowe nie jest wymagane):

    • Kwalifikują się uczestnicy, którzy w przeszłości byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, pod warunkiem, że nie mają antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B.
    • Uczestnicy, którzy przebyli zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C w wywiadzie, kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają dowodów na kwas rybonukleinowy zapalenia wątroby typu C za pomocą ilościowego testu reakcji łańcuchowej polimerazy co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.
24. Poważna operacja wymagająca znieczulenia ogólnego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem BGB324, z wyłączeniem biopsji i procedur wprowadzania urządzeń do centralnego dostępu żylnego.
25. Leczenie chemioterapią cytotoksyczną w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki BGB324 (Cykl 1, dzień 1) z wyjątkiem leczenia innymi inhibitorami EGFR, które należy zakończyć na 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia BGB324. Nie ma wymogu przerwania trwającego leczenia erlotynibem.
26. Leczenie NSCLC innymi lekami niecytotoksycznymi przez 10 dni lub 4 okresy półtrwania przed podaniem pierwszej dawki BGB324 (cykl 1, dzień 1), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
27. Wcześniejsze terapie biologiczne w ciągu 4 tygodni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką BGB324 (cykl 1, dzień 1). Uwaga: dozwolone jest wcześniejsze leczenie alternatywnym inhibitorem EGFR i/lub blokadą białka programowanej śmierci komórki 1 (PD-1).