Uno studio su BGB324 (Bemcentinib) in combinazione con Erlotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criteri generali

1. Fornitura di consenso informato scritto per partecipare a questo studio sperimentale.
2. Conferma istologica o citologica di NSCLC in stadio IIIb o stadio IV (non resecabile).
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
4. Età 18 anni o più al momento del consenso.

5. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'assunzione della prima dose di BGB324. I partecipanti di sesso maschile e le partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di praticare metodi contraccettivi altamente efficaci (come impianti ormonali, contraccettivi orali combinati, contraccettivi iniettabili, dispositivo intrauterino con spirali ormonali, astinenza sessuale totale, vasectomia) durante lo studio e per >=3 mesi dopo l'ultima dose di BGB324. Le partecipanti di sesso femminile NON sono considerate in età fertile se hanno una storia di sterilità chirurgica, inclusa la legatura delle tube, o evidenza di stato post-menopausa definito come uno dei seguenti:

   • Menopausa naturale con ultime mestruazioni >1 anno fa.
   • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni >1 anno fa.
   • Menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni >1 anno fa.

   Ulteriori criteri di inclusione per la coorte di run-in

6. - Ha ricevuto una precedente terapia sistemica per NSCLC non resecabile.

7. Ha esaurito le terapie autorizzate esistenti o non è idoneo per il trattamento con le terapie autorizzate esistenti per NSCLC.

   Ulteriori criteri di inclusione per il braccio A

8. Stato di mutazione EGFR noto.

9. O:

   1. Ha ricevuto >=6 settimane di trattamento storico con erlotinib. Il trattamento con erlotinib deve essere ripreso >=1 settimana prima della prima dose di BGB324 (ciclo 1, giorno 1).

      O:

   2. Sta attualmente ricevendo un trattamento con erlotinib per NSCLC e avrà ricevuto >=6 settimane di trattamento al momento della prima dose di bemcentinib (Ciclo 1, Giorno 1).
10. Le tossicità correlate a erlotinib erano ben controllate e di gravità <Grado 3 al momento della prima dose di BGB324 (ciclo 1, giorno 1).

11. La tossicità da altre terapie precedenti si è risolta a <= Grado 1 (è consentito il trattamento precedente con bevacizumab e altre terapie anticorpali autorizzate).

    Ulteriori criteri di inclusione per il braccio B

12. I partecipanti devono avere una mutazione EGFR documentata (inclusa la delezione dell'esone 19 o la sostituzione L85R dell'esone 21 o altro riarrangiamento del gene EGFR). La mutazione dell'EGFR può essere confermata storicamente (prima dell'ingresso nello studio) e durante il periodo di screening di 28 giorni conferma dello stato T790M negativo (confermato con esame del sangue o biopsia da un tumore in progressione). I partecipanti che sono stati precedentemente trattati con un inibitore T790M (cioè osimertinib) e hanno progredito non richiederanno il test T790M.
13. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) Versione 1.1.
14. È progredito dopo aver ricevuto erlotinib o qualsiasi altro inibitore EGFR approvato (ad es. Afatinib o gefitinib) in qualsiasi momento durante la terapia per la malattia avanzata.
15. Le tossicità correlate a erlotinib erano ben controllate e di gravità <Grado 3 al momento della prima dose di BGB324 (ciclo 1, giorno 1). Le tossicità associate ad altri inibitori dell'EGFR devono essere di gravità <Grado 2 al momento della prima dose di BGB324.
16. I partecipanti devono aver completato il trattamento con afatinib e/o gefitinib almeno 1 settimana prima della prima dose di BGB324.
17. La tossicità da altre terapie precedenti si è risolta a <= Grado 1 (è consentito il trattamento precedente con bevacizumab e altre terapie anticorpali autorizzate).

18. I partecipanti che hanno una mutazione attivante dell'EGFR possono avere fino a 4 linee di trattamento precedente nell'impostazione avanzata. Potrebbe anche essere stata somministrata ulteriore chemioterapia per il trattamento della malattia in stadio limitato nel contesto adiuvante, a condizione che questa sia stata completata almeno 6 mesi prima del trattamento in studio.

    Ulteriori criteri di inclusione per il braccio C

19. Stato di mutazione EGFR noto:
20. Presenza di una mutazione attivante dell'EGFR (inclusa la delezione dell'esone 19 o la mutazione della sostituzione dell'esone 21 [L858R] o altro riarrangiamento del gene EGFR).
21. Malattia misurabile o valutabile secondo RECIST Versione 1.1.
22. Sta attualmente ricevendo erlotinib per NSCLC e avrà ricevuto >=12 settimane di trattamento al momento della prima dose di BGB324 (Ciclo 1, Giorno 1).
23. Avere tossicità correlate a erlotinib che sono ben controllate e di gravità <Grado 3 al momento della prima dose di BGB324 (Ciclo 1, Giorno 1).
24. Nessun trattamento precedente per NSCLC avanzato ad eccezione di erlotinib e/o precedente intervento chirurgico (i partecipanti che hanno ricevuto un trattamento per il loro NSCLC in attesa di conferma dello stato EGFR, possono essere idonei a partecipare e l'inclusione di tali partecipanti deve essere discussa con il Medical Monitor).

Criteri di esclusione

1. Incinta o in allattamento.
2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra anormale (inferiore al limite inferiore del normale per un partecipante di quell'età presso l'istituto di cura o <45%).
3. Trattamento con uno dei seguenti; inibitori del recettore 2 dell'istamina, inibitori della pompa protonica o antiacidi entro 3 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più lungo. Lo sperimentatore può iniziare il trattamento di salvataggio con questi farmaci durante lo studio, a condizione che vengano assunti la sera.
4. Storia di un evento cardiaco ischemico, incluso infarto del miocardio, entro 3 mesi dal consenso.
5. Emorragia polmonare o emottisi> 2,5 ml di sangue entro 6 settimane dal consenso a meno che la causa non sia stata affrontata e risolta dal punto di vista medico.
6. Insufficienza cardiaca congestizia di gravità >Classe II secondo la New York Heart Association (NYHA) definita come sintomatica a livelli di attività inferiori al normale.
7. Malattia cardiaca instabile, inclusa angina instabile o ipertensione instabile, come definita dalla necessità di cambiare il farmaco per mancanza di controllo della malattia entro 3 mesi dal consenso.

8. Storia o presenza di bradicardia sostenuta (<=60 bpm) o storia di bradicardia sintomatica, blocco di branca sinistra, pacemaker cardiaco o tachiaritmie atriali significative, come definito dalla necessità di trattamento.

   tachiaritmie, come definito dalla necessità di trattamento.

9. Trattamento in corso con agenti che possono prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punti che non possono essere interrotte almeno 2 settimane prima del trattamento.
10. Storia familiare o personale nota di sindrome del QTc lungo o aritmie ventricolari inclusa bigeminismo ventricolare.
11. Storia precedente di >=Prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci di Grado 3.
12. Screening triplicato dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) con un intervallo medio misurabile utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF) >450 ms.

13. Funzionalità epatica inadeguata come dimostrato da:

    • Bilirubina sierica >=1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN); O
    • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >=2,5 volte l'ULN (fino a 5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche).
14. Incapacità di tollerare farmaci per via orale.

15. Coagulazione alterata come evidenziato da:

    1. Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,5 volte ULN (o equivalente); O
    2. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 1,5 volte ULN.
16. Malattia gastrointestinale esistente che influenza l'assorbimento del farmaco, come la celiachia o il morbo di Crohn.
17. - Precedente resezione intestinale che potrebbe compromettere l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio.
18. Funzionalità renale compromessa come dimostrato dalla clearance della creatinina <=50 ml/min determinata dalla formula di Cockcroft Gault.
19. Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L, emoglobina <9,0 g/dL, conta piastrinica <100 x 109/L in assenza di supporto di emoderivati.
20. Qualsiasi evidenza di condizioni sistemiche gravi o incontrollate (ad es. grave insufficienza epatica) o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate che rendano indesiderabile la partecipazione del partecipante allo studio o che potrebbero compromettere la conformità con il protocollo.
21. Trattamento con qualsiasi farmaco metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 e con indice terapeutico ristretto.
22. Malattia del sistema nervoso centrale (SNC) attiva e incontrollata; (sono consentite metastasi del SNC precedentemente trattate che sono asintomatiche e non richiedono trattamento steroideo). Nota: i partecipanti con metastasi note del SNC che hanno completato la radioterapia almeno 2 settimane prima del trattamento con BGB324 sono idonei.

23. Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B o C (screening non richiesto):

    • I partecipanti che hanno una storia di infezione da epatite B sono idonei a condizione che siano negativi all'antigene di superficie dell'epatite B.
    • I partecipanti che hanno una storia di infezione da epatite C sono idonei a condizione che non abbiano prove di acido ribonucleico dell'epatite C utilizzando un test quantitativo della reazione a catena della polimerasi almeno 6 mesi dopo aver completato il trattamento per l'infezione da epatite C.
24. Chirurgia maggiore che richiede anestesia generale entro 28 giorni prima dell'inizio del BGB324, escluse biopsie e procedure per l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale.
25. Trattamento con chemioterapia citotossica, entro le 3 settimane precedenti la prima dose di BGB324 (Ciclo 1, Giorno 1) ad eccezione del trattamento con altri inibitori dell'EGFR che deve essere completato 1 settimana prima di iniziare il trattamento con BGB324. Non è necessario interrompere il trattamento in corso con erlotinib.
26. Trattamento con altri agenti non citotossici per NSCLC nei 10 giorni o nelle 4 emivite, prima della prima dose di BGB324 (Ciclo 1, Giorno 1), a seconda di quale sia più breve.
27. Terapie biologiche precedenti nelle 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose di BGB324 (Ciclo 1, Giorno 1). Si noti che è consentito un precedente trattamento con un inibitore EGFR alternativo e/o un blocco della proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1).