Исследование BGB324 (бемцентиниба) в комбинации с эрлотинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Общие критерии

1. Предоставление письменного информированного согласия на участие в этом исследовательском исследовании.
2. Гистологическое или цитологическое подтверждение стадии IIIb или стадии IV (неоперабельный) НМРЛ.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Возраст 18 лет и старше на момент согласия.

5. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы BGB324. Участники мужского пола и участники женского пола репродуктивного возраста должны согласиться практиковать высокоэффективные методы контрацепции (такие как гормональные имплантаты, комбинированные оральные контрацептивы, инъекционные контрацептивы, внутриматочные спирали с гормональными спиралями, полное половое воздержание, вазэктомия) на протяжении всего исследования и в течение >=3 месяцев после последней дозы BGB324. Участники женского пола считаются НЕ детородными, если у них в анамнезе хирургическое бесплодие, включая перевязку маточных труб, или признаки постменопаузального статуса, определяемые как любое из следующего:

   • Естественная менопауза с последними менструациями >1 года назад.
   • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад.
   • Менопауза, вызванная химиотерапией, с последней менструацией >1 года назад.

   Дополнительные критерии включения для вводной когорты

6. Ранее получал системную терапию нерезектабельного НМРЛ.

7. Исчерпаны существующие лицензированные методы лечения или он не подходит для лечения НМРЛ существующими лицензированными методами лечения.

   Дополнительные критерии включения для группы A

8. Известный статус мутации EGFR.

9. Или:

   1. Получал лечение эрлотинибом >=6 недель в прошлом. Лечение эрлотинибом необходимо возобновить >= за 1 неделю до первой дозы BGB324 (цикл 1, день 1).

      Или:

   2. В настоящее время получает лечение эрлотинибом по поводу НМРЛ и будет получать >=6 недель лечения на момент введения первой дозы бемцентиниба (цикл 1, день 1).
10. Связанная с эрлотинибом токсичность была хорошо контролируемой и <3 степени тяжести на момент введения первой дозы BGB324 (цикл 1, день 1).

11. Токсичность от другой предшествующей терапии снизилась до <= степени 1 (предыдущее лечение бевацизумабом и другими лицензированными препаратами на основе антител разрешено).

    Дополнительные критерии включения для группы B

12. Участники должны иметь задокументированную мутацию EGFR (включая делецию экзона 19 или замену экзона 21 L85R или другую реаранжировку гена EGFR). Мутация EGFR может быть подтверждена исторически (до включения в исследование) и в течение 28-дневного периода скрининга подтверждением отрицательного статуса T790M (подтверждено анализом крови или биопсией прогрессирующей опухоли). Участникам, которые ранее лечились ингибитором T790M (например, осимертинибом) и у которых прогрессировало заболевание, не потребуется тестирование T790M.
13. Заболевание, поддающееся измерению в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.
14. Прогрессировало после приема эрлотиниба или любого другого одобренного ингибитора EGFR (например, афатиниба или гефитиниба) в любое время во время терапии запущенного заболевания.
15. Связанная с эрлотинибом токсичность была хорошо контролируемой и <3 степени тяжести на момент введения первой дозы BGB324 (цикл 1, день 1). Токсичность, связанная с другими ингибиторами EGFR, должна быть <степени тяжести 2 на момент введения первой дозы BGB324.
16. Участники должны пройти курс лечения афатинибом и/или гефитинибом как минимум за 1 неделю до первой дозы BGB324.
17. Токсичность от другой предшествующей терапии снизилась до <= степени 1 (предыдущее лечение бевацизумабом и другими лицензированными препаратами на основе антител разрешено).

18. Участники с активирующей мутацией EGFR могут иметь до 4 линий предыдущего лечения в расширенных условиях. Дополнительная химиотерапия также могла быть назначена для лечения ограниченной стадии заболевания в адъювантных условиях при условии, что она была завершена по крайней мере за 6 месяцев до исследуемого лечения.

    Дополнительные критерии включения для группы C

19. Известный статус мутации EGFR:
20. Наличие активирующей мутации EGFR (включая делецию экзона 19 или замещающую мутацию экзона 21 [L858R] или другую реаранжировку гена EGFR).
21. Заболевание, поддающееся измерению или оценке в соответствии с версией 1.1 RECIST.
22. В настоящее время получает эрлотиниб для лечения НМРЛ и получит >=12 недель лечения на момент введения первой дозы BGB324 (цикл 1, день 1).
23. Иметь токсичность, связанную с эрлотинибом, которая хорошо контролируется и <3 степени тяжести на момент введения первой дозы BGB324 (цикл 1, день 1).
24. Отсутствие предшествующего лечения распространенного НМРЛ, за исключением эрлотиниба и/или предшествующей хирургической операции (участники, которые получали лечение НМРЛ в ожидании подтверждения статуса EGFR, могут иметь право на участие, и включение таких участников следует обсудить с медицинским монитором).

Критерий исключения

1. Беременные или кормящие.
2. Аномальная фракция выброса левого желудочка (меньше нижней границы нормы для участников этого возраста в лечебном учреждении или <45%).
3. Лечение любым из следующих препаратов; ингибиторы гистаминовых рецепторов 2, ингибиторы протонной помпы или антациды в течение 3 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше. Исследователь может инициировать неотложную терапию этими препаратами во время исследования, при условии, что они принимаются вечером.
4. История ишемического сердечного события, включая инфаркт миокарда, в течение 3 месяцев после согласия.
5. Легочное кровотечение или кровохарканье > 2,5 мл крови в течение 6 недель после согласия, если причина не устранена и не разрешена с медицинской точки зрения.
6. Застойная сердечная недостаточность >II класса тяжести согласно Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), определяемая как симптоматическая при уровне активности ниже обычного.
7. Нестабильное сердечное заболевание, включая нестабильную стенокардию или нестабильную артериальную гипертензию, определяемое необходимостью замены лекарственного препарата из-за отсутствия контроля над заболеванием в течение 3 месяцев после согласия.

8. История или наличие устойчивой брадикардии (<=60 ударов в минуту) или история симптоматической брадикардии, блокады левой ножки пучка Гиса, кардиостимулятора или значительных предсердных тахиаритмий, как определено потребностью в лечении.

   тахиаритмии, определяемые необходимостью лечения.

9. Текущее лечение препаратами, которые могут удлинять интервал QT и вызывать желудочковую тахикардию, которую нельзя прекращать по крайней мере за 2 недели до начала лечения.
10. Известный семейный или личный анамнез синдрома удлиненного интервала QTc или желудочковых аритмий, включая желудочковую бигеминию.
11. В анамнезе >=удлинение интервала QTc, вызванное лекарственными препаратами, 3-й степени тяжести.
12. Скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях в трех повторах со средним измеримым интервалом с использованием коррекции Фридериции (QTcF) > 450 мс.

13. Неадекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

    • Билирубин в сыворотке >=1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); или
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >=2,5 раза выше ВГН (до 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени).
14. Непереносимость пероральных препаратов.

15. Нарушение свертываемости крови, о чем свидетельствуют:

    1. Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 раза выше ВГН (или эквивалент); или
    2. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) более чем в 1,5 раза выше ВГН.
16. Существующие желудочно-кишечные заболевания, влияющие на всасывание лекарств, такие как глютеновая болезнь или болезнь Крона.
17. Предыдущая резекция кишечника, которая может ухудшить всасывание исследуемого препарата.
18. Нарушение функции почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина <=50 мл/мин, определяемый по формуле Кокрофта-Голта.
19. Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 x 109/л, гемоглобин <9,0 г/дл, количество тромбоцитов <100 x 109/л при отсутствии поддержки препаратами крови.
20. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний (например, тяжелой печеночной недостаточности) или текущих нестабильных или некомпенсированных респираторных или сердечных заболеваний, которые делают нежелательным участие участника в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола.
21. Лечение любыми препаратами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс.
22. Активное, неконтролируемое заболевание центральной нервной системы (ЦНС); (допускаются ранее леченные метастазы в ЦНС, которые протекают бессимптомно и не требуют лечения стероидами). Примечание. Участники с известными метастазами в ЦНС, завершившие лучевую терапию не менее чем за 2 недели до лечения BGB324, имеют право на участие.

23. Известная активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусами гепатита В или С (скрининг не требуется):

    • Участники, у которых в анамнезе была инфекция гепатита В, имеют право на участие при условии, что они не имеют поверхностного антигена гепатита В.
    • Участники, имеющие в анамнезе инфекцию гепатита С, имеют право на участие при условии, что у них нет признаков рибонуклеиновой кислоты гепатита С с помощью количественного анализа полимеразной цепной реакции по крайней мере через 6 месяцев после завершения лечения инфекции гепатита С.
24. Обширные операции, требующие общей анестезии в течение 28 дней до начала BGB324, за исключением биопсии и процедур по установке устройств для доступа к центральным венам.
25. Лечение цитотоксической химиотерапией в течение 3 недель до первой дозы BGB324 (цикл 1, день 1), за исключением лечения другими ингибиторами EGFR, которое должно быть завершено за 1 неделю до начала лечения BGB324. Прекращать продолжающееся лечение эрлотинибом не требуется.
26. Лечение НМРЛ другими нецитотоксическими агентами в течение 10 дней или 4 периодов полувыведения до первой дозы BGB324 (цикл 1, день 1), в зависимости от того, что короче.
27. Предшествующая биологическая терапия в течение 4 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до первой дозы BGB324 (цикл 1, день 1). Обратите внимание, что предварительное лечение альтернативным ингибитором EGFR и/или блокада белка программируемой гибели клеток 1 (PD-1) разрешена.