Studie BGB324 (Bemcentinib) v kombinaci s erlotinibem u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Obecná kritéria

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu s účastí na této výzkumné studii.
2. Histologické nebo cytologické potvrzení stadia IIIb nebo stadia IV (neresekovatelný) NSCLC.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Věk 18 let nebo starší v době udělení souhlasu.

5. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před užitím první dávky BGB324. Účastníci mužského pohlaví a účastnice reprodukčního potenciálu musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (jako jsou hormonální implantáty, kombinovaná perorální antikoncepce, injekční antikoncepce, nitroděložní tělísko s hormonálními spirálami, úplná sexuální abstinence, vasektomie) po celou dobu studie a po dobu >=3 měsíců po poslední dávce BGB324. Ženy jsou považovány za ženy, které NEBUDOU v plodném věku, pokud mají v anamnéze chirurgickou sterilitu, včetně podvázání vejcovodů, nebo známky postmenopauzálního stavu definovaného jako některý z následujících:

   • Přirozená menopauza s poslední menstruací před >1 rokem.
   • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem.
   • Chemoterapie vyvolala menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem.

   Další kritéria zahrnutí pro zaváděcí kohortu

6. Podstoupil předchozí systémovou léčbu neresekabilního NSCLC.

7. Vyčerpal stávající licencované terapie nebo je nevhodný pro léčbu pomocí stávajících licencovaných terapií pro NSCLC.

   Další kritéria pro zařazení do ramene A

8. Známý stav mutace EGFR.

9. Buď:

   1. Absolvoval v minulosti >=6 týdnů léčbu erlotinibem. Léčba erlotinibem musí být znovu zahájena >=1 týden před první dávkou BGB324 (1. cyklus, 1. den).

      Nebo:

   2. V současné době je léčena erlotinibem pro NSCLC a v době první dávky bemcentinibu (cyklus 1, den 1) bude léčena >=6 týdnů.
10. Toxicita související s erlotinibem je dobře kontrolována a <stupeň 3 závažnosti v době první dávky BGB324 (cyklus 1, den 1).

11. Toxicita z jiné předchozí terapie se upravila na <=1. stupeň (předchozí léčba bevacizumabem a jinými schválenými protilátkovými terapiemi je povolena).

    Další kritéria pro zařazení pro rameno B

12. Účastníci musí mít zdokumentovanou mutaci EGFR (včetně delece exonu 19 nebo substituce exonu 21 L85R nebo jiného přeskupení genu EGFR). Mutace EGFR může být potvrzena historicky (před vstupem do studie) a během 28denního screeningového období potvrzením negativního stavu T790M (potvrzeno krevním testem nebo biopsií z progredujícího nádoru). Účastníci, kteří byli dříve léčeni inhibitorem T790M (tj. osimertinibem) a u kterých došlo k progresi, nebudou vyžadovat testování T790M.
13. Onemocnění, které je měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1.
14. Progrese po podání erlotinibu nebo jakéhokoli jiného schváleného inhibitoru EGFR (tj. afatinibu nebo gefitinibu) kdykoli během léčby pokročilého onemocnění.
15. Toxicita související s erlotinibem je dobře kontrolována a <stupeň 3 závažnosti v době první dávky BGB324 (cyklus 1, den 1). Toxicita spojená s jinými inhibitory EGFR má být < 2. stupně závažnosti v době první dávky BGB324.
16. Účastníci musí absolvovat léčbu afatinibem a/nebo gefitinibem alespoň 1 týden před první dávkou BGB324.
17. Toxicita z jiné předchozí terapie se upravila na <=1. stupeň (předchozí léčba bevacizumabem a jinými schválenými protilátkovými terapiemi je povolena).

18. Účastníci, kteří mají aktivační mutaci EGFR, mohou mít až 4 linie předchozí léčby v pokročilém nastavení. Dodatečná chemoterapie mohla být také podána k léčbě omezeného stadia onemocnění v adjuvantní léčbě za předpokladu, že byla dokončena alespoň 6 měsíců před studijní léčbou.

    Další kritéria pro zařazení pro rameno C

19. Známý stav mutace EGFR:
20. Přítomnost aktivační mutace EGFR (včetně delece exonu 19 nebo substituční mutace exonu 21 [L858R] nebo jiné přeuspořádání genu EGFR).
21. Onemocnění, které je měřitelné nebo hodnotitelné podle RECIST verze 1.1.
22. V současné době dostává erlotinib pro NSCLC a v době první dávky BGB324 (cyklus 1, den 1) bude léčena >=12 týdnů.
23. Mít toxicitu související s erlotinibem, která je dobře kontrolována a <stupeň 3 závažnosti v době první dávky BGB324 (cyklus 1, den 1).
24. Žádná předchozí léčba pokročilého NSCLC kromě erlotinibu a/nebo předchozí operace (účastníci, kteří podstoupili léčbu svého NSCLC během čekání na potvrzení stavu EGFR, mohou mít nárok na účast a zařazení takových účastníků by mělo být projednáno s lékařským monitorem).

Kritéria vyloučení

1. Těhotné nebo kojící.
2. Abnormální ejekční frakce levé komory (méně než spodní hranice normálu pro účastníky tohoto věku v ošetřující instituci nebo <45 %).
3. Léčba kterýmkoli z následujících; inhibitory histaminového receptoru 2, inhibitory protonové pumpy nebo antacida během 3 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší. Zkoušející může zahájit záchrannou léčbu těmito léky během studie za předpokladu, že jsou užívány večer.
4. Anamnéza ischemické srdeční příhody, včetně infarktu myokardu, do 3 měsíců od souhlasu.
5. Plicní krvácení nebo hemoptýza > 2,5 ml krve do 6 týdnů od souhlasu, pokud nebyla vyřešena příčina a není lékařsky vyřešena.
6. Městnavé srdeční selhání > třídy II závažnosti podle New York Heart Association (NYHA) definované jako symptomatické při nižších než běžných úrovních aktivity.
7. Nestabilní srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris nebo nestabilní hypertenze, jak je definováno potřebou změny medikace z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění do 3 měsíců od souhlasu.

8. Anamnéza nebo přítomnost setrvalé bradykardie (<=60 tepů/min) nebo anamnéza symptomatické bradykardie, blokády levého raménka, srdečního kardiostimulátoru nebo významných síňových tachyarytmií, jak je definováno potřebou léčby.

   tachyarytmie, jak je definováno potřebou léčby.

9. Současná léčba látkami, které mohou prodloužit QT interval a mohou způsobit Torsade de Points, které nelze přerušit alespoň 2 týdny před léčbou.
10. Známá rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo ventrikulárních arytmií včetně ventrikulární bigeminie.
11. Předchozí anamnéza prodloužení QTc >=stupně 3 vyvolaného léky.
12. Trojitý screeningový 12svodový elektrokardiogram (EKG) s průměrným měřitelným intervalem s využitím Fridericiovy korekce (QTcF) >450 ms.

13. Nedostatečná funkce jater, jak se projevuje:

    • Sérový bilirubin >=1,5násobek horní hranice normálního rozmezí (ULN); nebo
    • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >=2,5násobek ULN (až 5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz).
14. Neschopnost tolerovat perorální léky.

15. Porucha koagulace, o čemž svědčí:

    1. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5 krát ULN (nebo ekvivalent); nebo
    2. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) >1,5krát ULN.
16. Stávající gastrointestinální onemocnění ovlivňující vstřebávání léků, jako je celiakie nebo Crohnova choroba.
17. Předchozí resekce střeva, která může narušit absorpci studovaného léku.
18. Zhoršená funkce ledvin prokázaná clearance kreatininu <=50 ml/min stanovená podle Cockcroft Gaultova vzorce.
19. Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 109/l, hemoglobin <9,0 g/dl, počet krevních destiček <100 x 109/l bez podpory krevních produktů.
20. Jakýkoli důkaz vážných nebo nekontrolovaných systémových stavů (např. těžké jaterní poškození) nebo současných nestabilních nebo nekompenzovaných respiračních nebo srdečních stavů, kvůli kterým je pro účastníka nežádoucí účast ve studii nebo které by mohly ohrozit dodržování protokolu.
21. Léčba jakýmkoli lékem, který je převážně metabolizován CYP3A4 a má úzký terapeutický index.
22. Aktivní, nekontrolované onemocnění centrálního nervového systému (CNS); (jsou povoleny dříve léčené metastázy do CNS, které jsou asymptomatické a nevyžadují léčbu steroidy). Poznámka: Způsobilí jsou účastníci se známými metastázami do CNS, kteří dokončili radioterapii alespoň 2 týdny před léčbou BGB324.

23. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), viry hepatitidy B nebo C (nevyžaduje se screening):

    • Účastníci, kteří mají v anamnéze infekci hepatitidou B, jsou způsobilí za předpokladu, že jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B.
    • Účastníci, kteří mají v anamnéze infekci hepatitidou C, jsou způsobilí za předpokladu, že nemají důkazy o ribonukleové kyselině hepatitidy C pomocí kvantitativního testu polymerázové řetězové reakce alespoň 6 měsíců po dokončení léčby infekce hepatitidy C.
24. Velká operace vyžadující celkovou anestezii do 28 dnů před zahájením BGB324, s výjimkou biopsií a postupů pro zavedení zařízení pro centrální žilní přístup.
25. Léčba cytotoxickou chemoterapií během 3 týdnů před první dávkou BGB324 (cyklus 1, den 1) s výjimkou léčby jinými inhibitory EGFR, která musí být dokončena 1 týden před zahájením léčby BGB324. Není nutné přerušit probíhající léčbu erlotinibem.
26. Léčba jinými necytotoxickými látkami pro NSCLC během 10 dnů nebo 4 poločasů před první dávkou BGB324 (cyklus 1, den 1), podle toho, která doba je kratší.
27. Předchozí biologické terapie během 4 týdnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před první dávkou BGB324 (cyklus 1, den 1). Upozorňujeme, že předchozí léčba alternativním inhibitorem EGFR a/nebo blokádou proteinu 1 programované buněčné smrti (PD-1) je povolena.