Un estudio de BGB324 (bemcentinib) en combinación con erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios Generales

1. Provisión de consentimiento informado por escrito para participar en este estudio de investigación.
2. Confirmación histológica o citológica de NSCLC en estadio IIIb o estadio IV (irresecable).
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
4. 18 años de edad o más en el momento del consentimiento.

5. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a tomar su primera dosis de BGB324. Los participantes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben aceptar practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos (como implantes hormonales, anticonceptivos orales combinados, anticonceptivos inyectables, dispositivo intrauterino con espirales hormonales, abstinencia sexual total, vasectomía) durante todo el estudio y durante >=3 meses después de la última dosis de BGB324. Se considera que las participantes femeninas NO están en edad fértil si tienen antecedentes de esterilidad quirúrgica, incluida la ligadura de trompas, o evidencia de estado posmenopáusico definido como cualquiera de los siguientes:

   • Menopausia natural con última menstruación hace >1 año.
   • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año.
   • Menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año.

   Criterios de inclusión adicionales para la cohorte inicial

6. Ha recibido tratamiento sistémico previo para NSCLC irresecable.

7. Ha agotado las terapias autorizadas existentes o no es adecuado para el tratamiento con terapias autorizadas existentes para NSCLC.

   Criterios de inclusión adicionales para el Grupo A

8. Estado de mutación del EGFR conocido.

9. Cualquiera:

   1. Ha recibido >=6 semanas de tratamiento histórico con erlotinib. El tratamiento con erlotinib debe reiniciarse >= 1 semana antes de la primera dosis de BGB324 (Ciclo 1, Día 1).

      O:

   2. Actualmente recibe tratamiento con erlotinib para NSCLC y habrá recibido >=6 semanas de tratamiento en el momento de la primera dosis de bemcentinib (Ciclo 1, Día 1).
10. Las toxicidades relacionadas con erlotinib están bien controladas y <Grado 3 en gravedad en el momento de la primera dosis de BGB324 (Ciclo 1, Día 1).

11. La toxicidad de otra terapia previa se ha resuelto a <= Grado 1 (se permite el tratamiento previo con bevacizumab y otras terapias de anticuerpos autorizadas).

    Criterios de inclusión adicionales para el brazo B

12. Los participantes deben tener mutación EGFR documentada (incluida la eliminación del exón 19 o la sustitución L85R del exón 21 u otro reordenamiento del gen EGFR). La mutación de EGFR puede confirmarse históricamente (antes del ingreso al estudio) y durante el período de selección de 28 días de confirmación del estado T790M negativo (confirmado con análisis de sangre o biopsia de un tumor en progresión). Los participantes que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de T790M (es decir, osimertinib) y hayan progresado no necesitarán la prueba de T790M.
13. Enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) Versión 1.1.
14. Ha progresado después de recibir erlotinib o cualquier otro inhibidor de EGFR aprobado (es decir, afatinib o gefitinib) en cualquier momento durante la terapia para la enfermedad avanzada.
15. Las toxicidades relacionadas con erlotinib están bien controladas y <Grado 3 en gravedad en el momento de la primera dosis de BGB324 (Ciclo 1, Día 1). Las toxicidades asociadas con otros inhibidores de EGFR deben ser <Grado 2 en gravedad en el momento de la primera dosis de BGB324.
16. Los participantes deben haber completado el tratamiento con afatinib y/o gefitinib al menos 1 semana antes de la primera dosis de BGB324.
17. La toxicidad de otra terapia previa se ha resuelto a <= Grado 1 (se permite el tratamiento previo con bevacizumab y otras terapias de anticuerpos autorizadas).

18. Los participantes que tienen una mutación activadora de EGFR pueden tener hasta 4 líneas de tratamiento previo en el entorno avanzado. También se puede haber administrado quimioterapia adicional para el tratamiento de la enfermedad en etapa limitada en el entorno adyuvante, siempre que se haya completado al menos 6 meses antes del tratamiento del estudio.

    Criterios de inclusión adicionales para el brazo C

19. Estado de mutación del EGFR conocido:
20. Presencia de una mutación activadora de EGFR (incluida la eliminación del exón 19 o la mutación de sustitución del exón 21 [L858R] u otro reordenamiento del gen EGFR).
21. Enfermedad que es medible o evaluable según RECIST Versión 1.1.
22. Actualmente está recibiendo erlotinib para NSCLC y habrá recibido >=12 semanas de tratamiento en el momento de la primera dosis de BGB324 (Ciclo 1, Día 1).
23. Tienen toxicidades relacionadas con erlotinib que están bien controladas y <Grado 3 en gravedad en el momento de la primera dosis de BGB324 (Ciclo 1, Día 1).
24. Sin tratamiento previo para NSCLC avanzado, excepto erlotinib y/o cirugía previa (los participantes que hayan recibido tratamiento para su NSCLC mientras esperaban la confirmación del estado de EGFR, pueden ser elegibles para participar y la inclusión de dichos participantes debe discutirse con el Monitor Médico).

Criterio de exclusión

1. Embarazada o lactando.
2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal (menos del límite inferior normal para participantes de esa edad en la institución de tratamiento o <45%).
3. Tratamiento con cualquiera de los siguientes; inhibidores del receptor de histamina 2, inhibidores de la bomba de protones o antiácidos dentro de los 3 días o 5 semividas, lo que sea más largo. El investigador puede iniciar un tratamiento de rescate con estos medicamentos durante el estudio, siempre que se tomen por la noche.
4. Antecedentes de un evento cardíaco isquémico, incluido infarto de miocardio, dentro de los 3 meses posteriores al consentimiento.
5. Hemorragia pulmonar o hemoptisis >2,5 ml de sangre dentro de las 6 semanas posteriores al consentimiento, a menos que se haya abordado la causa y se haya resuelto médicamente.
6. Insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad > Clase II según la New York Heart Association (NYHA) definida como sintomática a niveles de actividad inferiores a los normales.
7. Enfermedad cardíaca inestable, incluida la angina inestable o la hipertensión inestable, definida por la necesidad de cambiar la medicación por falta de control de la enfermedad dentro de los 3 meses posteriores al consentimiento.

8. Antecedentes o presencia de bradicardia sostenida (<=60 lpm) o antecedentes de bradicardia sintomática, bloqueo de rama izquierda, marcapasos cardíaco o taquiarritmias auriculares significativas, según lo definido por la necesidad de tratamiento.

   taquiarritmias, definidas por la necesidad de tratamiento.

9. El tratamiento actual con agentes que pueden prolongar el intervalo QT y pueden causar Torsade de Points que no se puede interrumpir al menos 2 semanas antes del tratamiento.
10. Antecedentes familiares o personales conocidos de síndrome de QTc largo o arritmias ventriculares, incluido el bigeminismo ventricular.
11. Antecedentes de prolongación del intervalo QTc inducida por fármacos >= grado 3.
12. Detección de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado con un intervalo medible promedio utilizando la corrección de Fridericia (QTcF) >450 ms.

13. Función hepática inadecuada demostrada por:

    • Bilirrubina sérica >=1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN); o
    • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >=2,5 veces el LSN (hasta 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas).
14. Incapacidad para tolerar la medicación oral.

15. Alteración de la coagulación evidenciada por:

    1. Razón internacional normalizada (INR) >1,5 veces ULN (o equivalente); o
    2. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) >1,5 veces el ULN.
16. Enfermedad gastrointestinal existente que afecte la absorción del fármaco, como la enfermedad celíaca o la enfermedad de Crohn.
17. Resección intestinal previa que pueda afectar la absorción del fármaco del estudio.
18. Deterioro de la función renal como lo demuestra la depuración de creatinina <= 50 ml/min determinada por la fórmula de Cockcroft Gault.
19. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L, hemoglobina <9,0 g/dL, recuento de plaquetas <100 x 109/L en ausencia de soporte de hemoderivados.
20. Cualquier evidencia de condiciones sistémicas graves o no controladas (p. ej., insuficiencia hepática grave) o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o no compensadas que hagan que el participante no desee participar en el estudio o que puedan poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
21. Tratamiento con cualquier medicamento que sea predominantemente metabolizado por CYP3A4 y tenga un índice terapéutico estrecho.
22. Enfermedad del sistema nervioso central (SNC) activa, no controlada; (Se permiten metástasis del SNC tratadas previamente que sean asintomáticas y no requieran tratamiento con esteroides). Nota: Los participantes con metástasis del SNC conocidas que hayan completado la radioterapia al menos 2 semanas antes del tratamiento con BGB324 son elegibles.

23. Infección activa conocida con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B o C (no se requiere detección):

    • Los participantes que tienen antecedentes de infección por hepatitis B son elegibles siempre que sean negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B.
    • Los participantes que tienen antecedentes de infección por hepatitis C son elegibles siempre que no tengan evidencia de ácido ribonucleico de hepatitis C utilizando un ensayo de reacción en cadena de polimerasa cuantitativo al menos 6 meses después de completar el tratamiento para la infección por hepatitis C.
24. Cirugía mayor que requiera anestesia general dentro de los 28 días anteriores al inicio de BGB324, excluyendo biopsias y procedimientos para la inserción de dispositivos de acceso venoso central.
25. Tratamiento con quimioterapia citotóxica, dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis de BGB324 (Ciclo 1, Día 1) a excepción del tratamiento con otros inhibidores de EGFR que debe completarse 1 semana antes de comenzar el tratamiento con BGB324. No es necesario interrumpir el tratamiento en curso con erlotinib.
26. Tratamiento con otros agentes no citotóxicos para NSCLC en los 10 días o 4 semividas, antes de la primera dosis de BGB324 (Ciclo 1, Día 1), lo que sea más corto.
27. Terapias biológicas previas en las 4 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes de la primera dosis de BGB324 (Ciclo 1, Día 1). Tenga en cuenta que se permite el tratamiento previo con un inhibidor de EGFR alternativo y/o un bloqueo de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1).