Een studie van BGB324 (Bemcentinib) in combinatie met erlotinib bij patiënten met niet-kleincellige longkanker

Algemene criteria

1. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan dit onderzoeksonderzoek.
2. Histologische of cytologische bevestiging van stadium IIIb of stadium IV (inoperabele) NSCLC.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.
4. Leeftijd 18 jaar of ouder op het moment van toestemming.

5. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan het innemen van hun eerste dosis BGB324 een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen (zoals hormonale implantaten, gecombineerde orale anticonceptiva, injecteerbare anticonceptiva, spiraaltjes met hormoonspiralen, totale seksuele onthouding, vasectomie) gedurende het hele onderzoek en voor >=3 maanden na de laatste dosis BGB324. Vrouwelijke deelnemers worden geacht NIET in de vruchtbare leeftijd te zijn als ze een voorgeschiedenis hebben van chirurgische steriliteit, inclusief afbinden van de eileiders, of bewijs van postmenopauzale status gedefinieerd als een van de volgende:

   • Natuurlijke menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden.
   • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden.
   • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie >1 jaar geleden.

   Aanvullende opnamecriteria voor inloopcohort

6. Heeft eerder systemische therapie gekregen voor inoperabele NSCLC.

7. Heeft bestaande goedgekeurde therapieën uitgeput of is ongeschikt voor behandeling met bestaande goedgekeurde therapieën voor NSCLC.

   Aanvullende opnamecriteria voor arm A

8. Bekende EGFR-mutatiestatus.

9. Of:

   1. Heeft >=6 weken historische behandeling met erlotinib gekregen. De behandeling met erlotinib moet opnieuw worden gestart >=1 week voor de eerste dosis BGB324 (cyclus 1, dag 1).

      Of:

   2. Wordt momenteel behandeld met erlotinib voor NSCLC en zal >=6 weken behandeling hebben gekregen ten tijde van de eerste dosis bemcentinib (cyclus 1, dag 1).
10. Erlotinib-gerelateerde toxiciteiten zijn goed onder controle en <graad 3 in ernst ten tijde van de eerste dosis BGB324 (cyclus 1, dag 1).

11. Toxiciteit van andere eerdere therapieën is verminderd tot <=Graad 1 (eerdere behandeling met bevacizumab en andere goedgekeurde antilichaamtherapieën is toegestaan).

    Aanvullende opnamecriteria voor arm B

12. Deelnemers moeten een gedocumenteerde EGFR-mutatie hebben (inclusief exon 19-deletie of exon 21 L85R-substitutie of andere herschikking van het EGFR-gen). De EGFR-mutatie kan historisch worden bevestigd (vóór aanvang van de studie) en tijdens de screeningperiode van 28 dagen kan de negatieve T790M-status worden bevestigd (bevestigd met bloedtest of biopsie van een voortschrijdende tumor). Deelnemers die eerder zijn behandeld met een T790M-remmer (d.w.z. osimertinib) en progressie hebben gemaakt, hoeven niet op T790M te worden getest.
13. Ziekte die meetbaar is volgens de responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) Versie 1.1.
14. Is gevorderd na het ontvangen van erlotinib of een andere goedgekeurde EGFR-remmer (d.w.z. afatinib of gefitinib) op enig moment tijdens de behandeling voor gevorderde ziekte.
15. Erlotinib-gerelateerde toxiciteiten zijn goed onder controle en <graad 3 in ernst ten tijde van de eerste dosis BGB324 (cyclus 1, dag 1). Toxiciteiten geassocieerd met andere EGFR-remmers zijn <Graad 2 in ernst op het moment van de eerste dosis BGB324.
16. Deelnemers moeten ten minste 1 week voor de eerste dosis BGB324 de behandeling met afatinib en/of gefitinib hebben afgerond.
17. Toxiciteit van andere eerdere therapieën is verminderd tot <=Graad 1 (eerdere behandeling met bevacizumab en andere goedgekeurde antilichaamtherapieën is toegestaan).

18. Deelnemers met een activerende EGFR-mutatie kunnen in de geavanceerde setting maximaal 4 lijnen eerdere behandeling hebben. Er kan ook aanvullende chemotherapie zijn gegeven voor de behandeling van de ziekte in een gelimiteerd stadium in de adjuvante setting, op voorwaarde dat deze ten minste 6 maanden voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling is voltooid.

    Aanvullende opnamecriteria voor arm C

19. Bekende EGFR-mutatiestatus:
20. Aanwezigheid van een activerende EGFR-mutatie (inclusief exon 19-deletie of exon 21 [L858R]-substitutiemutatie of andere herschikking van het EGFR-gen).
21. Ziekte die meetbaar of evalueerbaar is volgens RECIST versie 1.1.
22. Krijgt momenteel erlotinib voor NSCLC en zal >=12 weken behandeling hebben gekregen ten tijde van de eerste dosis BGB324 (cyclus 1, dag 1).
23. Erlotinib-gerelateerde toxiciteiten hebben die goed onder controle zijn en <Graad 3 in ernst ten tijde van de eerste dosis BGB324 (Cyclus 1, Dag 1).
24. Geen eerdere behandeling voor NSCLC in een gevorderd stadium behalve erlotinib en/of eerdere operatie (deelnemers die een behandeling voor hun NSCLC hebben ondergaan in afwachting van bevestiging van de EGFR-status, kunnen in aanmerking komen voor deelname en de opname van dergelijke deelnemers moet met de medische monitor worden besproken).

Uitsluitingscriteria

1. Zwanger of borstvoeding gevend.
2. Abnormale linkerventrikelejectiefractie (minder dan de ondergrens van normaal voor een deelnemer van die leeftijd in de behandelende instelling of <45%).
3. Behandeling met een van de volgende; histaminereceptor 2-remmers, protonpompremmers of antacida binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is. De onderzoeker kan tijdens het onderzoek een reddingsbehandeling met deze medicijnen starten, op voorwaarde dat ze 's avonds worden ingenomen.
4. Geschiedenis van een ischemische cardiale gebeurtenis, inclusief myocardinfarct, binnen 3 maanden na toestemming.
5. Longbloeding of bloedspuwing> 2,5 ml bloed binnen 6 weken na toestemming, tenzij de oorzaak is aangepakt en medisch is opgelost.
6. Congestief hartfalen van >Klasse II ernst volgens de New York Heart Association (NYHA), gedefinieerd als symptomatisch bij minder dan normale activiteitsniveaus.
7. Onstabiele hartziekte, waaronder onstabiele angina of onstabiele hypertensie, zoals gedefinieerd door de noodzaak van verandering van medicatie wegens gebrek aan ziektecontrole binnen 3 maanden na toestemming.

8. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende bradycardie (<=60 bpm) of voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie, linkerbundeltakblok, pacemaker of significante atriale tachyaritmieën, zoals gedefinieerd door de noodzaak van behandeling.

   tachyaritmieën, zoals gedefinieerd door de behoefte aan behandeling.

9. Huidige behandeling met middelen die het QT-interval kunnen verlengen en Torsade de Points kunnen veroorzaken die niet ten minste 2 weken voorafgaand aan de behandeling kunnen worden stopgezet.
10. Bekende familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of ventriculaire aritmieën waaronder ventriculaire bigeminie.
11. Voorgeschiedenis van >=Graad 3 door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging.
12. Screening van drievoudig 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) met een gemiddeld meetbaar interval met behulp van Fridericia's correctie (QTcF) >450 ms.

13. Inadequate leverfunctie zoals blijkt uit:

    • Serumbilirubine >=1,5 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN); of
    • Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >=2,5 keer de ULN (tot 5 keer de ULN in aanwezigheid van levermetastasen).
14. Onvermogen om orale medicatie te verdragen.

15. Verminderde stolling zoals blijkt uit:

    1. Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,5 keer ULN (of equivalent); of
    2. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) >1,5 keer ULN.
16. Bestaande gastro-intestinale aandoeningen die de opname van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals coeliakie of de ziekte van Crohn.
17. Eerdere darmresectie die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan belemmeren.
18. Verminderde nierfunctie zoals aangetoond door een creatinineklaring van <= 50 ml/min bepaald met de Cockcroft Gault-formule.
19. Absoluut aantal neutrofielen <1,5 x 109/l, hemoglobine <9,0 g/dl, aantal bloedplaatjes <100 x 109/l bij afwezigheid van bloedproductondersteuning.
20. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische aandoeningen (bijv. ernstige leverfunctiestoornis) of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen die het voor de deelnemer onwenselijk maken om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
21. Behandeling met medicatie die voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en een smalle therapeutische breedte heeft.
22. Actieve, ongecontroleerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS); (eerder behandelde CZS-metastasen die asymptomatisch zijn en geen behandeling met steroïden vereisen, zijn toegestaan). Opmerking: deelnemers met bekende CZS-metastasen die minimaal 2 weken voorafgaand aan de BGB324-behandeling radiotherapie hebben ondergaan, komen in aanmerking.

23. Bekende actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- of C-virussen (screening niet vereist):

    • Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis B-infectie komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze hepatitis B-oppervlakte-antigeennegatief zijn.
    • Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C-infectie komen in aanmerking op voorwaarde dat ze ten minste 6 maanden na het voltooien van de behandeling voor hepatitis C-infectie geen bewijs hebben van hepatitis C-ribonucleïnezuur met behulp van een kwantitatieve polymerasekettingreactietest.
24. Grote operaties die algemene anesthesie vereisen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van BGB324, met uitzondering van biopsieën en procedures voor het inbrengen van apparaten voor centrale veneuze toegang.
25. Behandeling met cytotoxische chemotherapie, binnen de 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis BGB324 (cyclus 1, dag 1), met uitzondering van de behandeling met andere EGFR-remmers, die 1 week vóór aanvang van de behandeling met BGB324 moet zijn afgerond. Het is niet nodig om lopende behandeling met erlotinib te staken.
26. Behandeling met andere niet-cytotoxische middelen voor NSCLC in de 10 dagen of 4 halfwaardetijden, voorafgaand aan de eerste dosis BGB324 (cyclus 1, dag 1), afhankelijk van welke korter is.
27. Eerdere biologische therapieën in de 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) vóór de eerste dosis BGB324 (cyclus 1, dag 1). Let op: voorafgaande behandeling met een alternatieve EGFR-remmer en/of blokkade van geprogrammeerde celdoodproteïne 1 (PD-1) is toegestaan.