En undersøgelse af BGB324(Bemcentinib) i kombination med erlotinib hos patienter med ikke-småcellet lungekræft

Generelle kriterier

1. Tilvejebringelse af skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af trin IIIb eller trin IV (ikke-opererbar) NSCLC.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.
4. Alder 18 år eller ældre på tidspunktet for samtykke.

5. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før de tager deres første dosis BGB324. Mandlige deltagere og kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at praktisere yderst effektive præventionsmetoder (såsom hormonimplantater, kombinerede orale præventionsmidler, injicerbare præventionsmidler, intrauterin enhed med hormonspiraler, total seksuel afholdenhed, vasektomi) gennem hele undersøgelsen og i >=3 måneder efter den sidste dosis af BGB324. Kvindelige deltagere anses IKKE for at være i den fødedygtige alder, hvis de har en historie med kirurgisk sterilitet, herunder tubal ligering, eller tegn på postmenopausal status defineret som en af ​​følgende:

   • Naturlig overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden.
   • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for >1 år siden.
   • Kemoterapi inducerede overgangsalderen med sidste menstruation for >1 år siden.

   Yderligere inklusionskriterier for indkørt kohorte

6. Har tidligere modtaget systemisk behandling for ikke-operabel NSCLC.

7. Har opbrugt eksisterende licenserede behandlinger, eller er uegnet til behandling med eksisterende licenserede behandlinger for NSCLC.

   Yderligere inklusionskriterier for arm A

8. Kendt EGFR-mutationsstatus.

9. Enten:

   1. Har modtaget >=6 ugers historisk behandling med erlotinib. Erlotinib-behandling skal genstartes >=1 uge før den første dosis af BGB324 (cyklus 1, dag 1).

      Eller:

   2. Er i øjeblikket i behandling med erlotinib for NSCLC og vil have modtaget >=6 ugers behandling på tidspunktet for den første dosis af bemcentinib (cyklus 1, dag 1).
10. Erlotinib-relaterede toksiciteter er velkontrollerede og <grad 3 i sværhedsgrad på tidspunktet for den første dosis af BGB324 (cyklus 1, dag 1).

11. Toksicitet fra anden tidligere behandling er forsvundet til <=grad 1 (tidligere behandling med bevacizumab og andre godkendte antistofbehandlinger er tilladt).

    Yderligere inklusionskriterier for arm B

12. Deltagerne skal have dokumenteret EGFR-mutation (herunder exon 19-deletion eller exon 21 L85R-substitution eller anden omarrangering af EGFR-genet). EGFR-mutation kan bekræftes historisk (før studiestart) og i løbet af den 28-dages screeningsperiode bekræftes negativ T790M-status (bekræftet med blodprøve eller biopsi fra en fremadskridende tumor). Deltagere, der tidligere er blevet behandlet med en T790M-hæmmer (dvs. osimertinib) og har udviklet sig, vil ikke kræve T790M-testning.
13. Sygdom, der er målbar i henhold til responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST) Version 1.1.
14. Har udviklet sig efter at have modtaget erlotinib eller en hvilken som helst anden godkendt EGFR-hæmmer (dvs. afatinib eller gefitinib) på et hvilket som helst tidspunkt under behandling for fremskreden sygdom.
15. Erlotinib-relaterede toksiciteter er velkontrollerede og <grad 3 i sværhedsgrad på tidspunktet for den første dosis af BGB324 (cyklus 1, dag 1). Toksiciteter forbundet med andre EGFR-hæmmere er <Grad 2 i sværhedsgrad på tidspunktet for første dosis af BGB324.
16. Deltagerne skal have gennemført afatinib- og/eller gefitinib-behandling mindst 1 uge før den første dosis af BGB324.
17. Toksicitet fra anden tidligere behandling er forsvundet til <=grad 1 (tidligere behandling med bevacizumab og andre godkendte antistofbehandlinger er tilladt).

18. Deltagere, der har en aktiverende EGFR-mutation, kan have op til 4 linjers tidligere behandling i den avancerede indstilling. Yderligere kemoterapi kan også være blevet givet til behandling af sygdom i begrænset stadie i adjuverende omgivelser, forudsat at dette blev afsluttet mindst 6 måneder før studiebehandlingen.

    Yderligere inklusionskriterier for arm C

19. Kendt EGFR-mutationsstatus:
20. Tilstedeværelse af en aktiverende EGFR-mutation (herunder exon 19-deletion eller exon 21 [L858R]-substitutionsmutation eller anden omlejring af EGFR-genet).
21. Sygdom, der er målbar eller evaluerbar i henhold til RECIST Version 1.1.
22. Får i øjeblikket erlotinib mod NSCLC og vil have modtaget >=12 ugers behandling på tidspunktet for den første dosis af BGB324 (cyklus 1, dag 1).
23. Har erlotinib-relaterede toksiciteter, der er velkontrollerede og <grad 3 i sværhedsgrad, tidspunktet for den første dosis af BGB324 (cyklus 1, dag 1).
24. Ingen tidligere behandling for fremskreden NSCLC undtagen erlotinib og/eller tidligere kirurgi (deltagere, der har modtaget behandling for deres NSCLC, mens de afventer bekræftelse af EGFR-status, kan være berettiget til at deltage, og inklusion af sådanne deltagere bør drøftes med den medicinske monitor).

Eksklusionskriterier

1. Gravid eller ammende.
2. Abnorm venstre ventrikulær ejektionsfraktion (mindre end den nedre normalgrænse for en deltager i den alder på den behandlende institution eller <45%).
3. Behandling med et af følgende; histaminreceptor 2-hæmmere, protonpumpehæmmere eller antacida inden for 3 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst. Efterforskeren kan påbegynde redningsbehandling med disse medikamenter under undersøgelsen, forudsat at de tages om aftenen.
4. Anamnese med en iskæmisk hjertehændelse, inklusive myokardieinfarkt, inden for 3 måneder efter samtykke.
5. Lungeblødning eller hæmoptyse >2,5 ml blod inden for 6 uger efter samtykke, medmindre årsagen er blevet rettet og er medicinsk løst.
6. Kongestivt hjertesvigt af >klasse II sværhedsgrad ifølge New York Heart Association (NYHA) defineret som symptomatisk ved mindre end almindelige aktivitetsniveauer.
7. Ustabil hjertesygdom, herunder ustabil angina eller ustabil hypertension, som defineret ved behovet for ændring af medicin på grund af manglende sygdomskontrol inden for 3 måneder efter samtykke.

8. Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende bradykardi (<=60 bpm) eller historie med symptomatisk bradykardi, venstre grenblok, pacemaker eller signifikante atrielle takyarytmier, som defineret af behovet for behandling.

   takyarytmier, som defineret af behovet for behandling.

9. Nuværende behandling med midler, der kan forlænge QT-intervallet og kan forårsage Torsade de Points, som ikke kan seponeres mindst 2 uger før behandlingen.
10. Kendt familie eller personlig historie med langt QTc-syndrom eller ventrikulære arytmier, herunder ventrikulær bigeminy.
11. Tidligere historie med >=grad 3 lægemiddelinduceret QTc-forlængelse.
12. Screening tredobbelt 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med et gennemsnitligt målbart interval ved hjælp af Fridericias korrektion (QTcF) >450 ms.

13. Utilstrækkelig leverfunktion som vist ved:

    • Serumbilirubin >=1,5 gange den øvre grænse for normalområdet (ULN); eller
    • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >=2,5 gange ULN (op til 5 gange ULN i nærvær af levermetastaser).
14. Manglende evne til at tolerere oral medicin.

15. Nedsat koagulation som påvist af:

    1. International normaliseret ratio (INR) >1,5 gange ULN (eller tilsvarende); eller
    2. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) >1,5 gange ULN.
16. Eksisterende mave-tarmsygdom, der påvirker lægemiddelabsorptionen, såsom cøliaki eller Crohns sygdom.
17. Tidligere tarmresektion, der kan forringe absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin.
18. Nedsat nyrefunktion som påvist ved kreatininclearance på <=50 ml/min bestemt ved Cockcroft Gaults formel.
19. Absolut neutrofiltal <1,5 x 109/L, hæmoglobin <9,0 g/dL, trombocyttal <100 x 109/L i fravær af blodproduktstøtte.
20. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske tilstande (f.eks. alvorlig leverinsufficiens) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede respiratoriske eller hjertetilstande, som gør det uønsket for deltageren at deltage i undersøgelsen, eller som kan bringe overholdelse af protokollen i fare.
21. Behandling med enhver medicin, der overvejende metaboliseres af CYP3A4 og har et snævert terapeutisk indeks.
22. Aktiv, ukontrolleret sygdom i centralnervesystemet (CNS); (tidligere behandlede CNS-metastaser, der er asymptomatiske og ikke kræver steroidbehandling, er tilladt). Bemærk: Deltagere med kendte CNS-metastaser, som har afsluttet strålebehandling mindst 2 uger før BGB324-behandling er kvalificerede.

23. Kendt aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B- eller C-virus (screening ikke påkrævet):

    • Deltagere, der har en historie med hepatitis B-infektion, er kvalificerede, forudsat at de er hepatitis B-overfladeantigen-negative.
    • Deltagere, der har en historie med hepatitis C-infektion, er kvalificerede, forudsat at de ikke har tegn på hepatitis C-ribonukleinsyre ved brug af en kvantitativ polymerasekædereaktionsanalyse mindst 6 måneder efter afsluttet behandling for hepatitis C-infektion.
24. Større operation, der kræver generel anæstesi inden for 28 dage før starten af ​​BGB324, undtagen biopsier og procedurer til indsættelse af enheder til central venøs adgang.
25. Behandling med cytotoksisk kemoterapi inden for 3 uger før den første dosis af BGB324 (cyklus 1, dag 1) med undtagelse af behandling med andre EGFR-hæmmere, som skal afsluttes 1 uge før påbegyndelse af behandling med BGB324. Der er intet krav om at seponere igangværende behandling med erlotinib.
26. Behandling med andre ikke-cytotoksiske midler til NSCLC i de 10 dage eller 4 halveringstider før den første dosis af BGB324 (cyklus 1, dag 1), alt efter hvad der er kortest.
27. Tidligere biologiske behandlinger i de 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af BGB324 (cyklus 1, dag 1). Bemærk, at forudgående behandling med en alternativ EGFR-hæmmer og/eller programmeret celledødsprotein 1 (PD-1) blokade er tilladt.