非小細胞肺癌患者におけるBGB324（ベムセンチニブ）とエルロチニブの併用に関する研究

一般基準

1. -この調査研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントの提供。
2. -ステージIIIbまたはステージIV（切除不能）NSCLCの組織学的または細胞学的確認。
3. -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1。
4. 同意時の年齢が18歳以上であること。

5. 出産の可能性のある女性参加者は、BGB324の初回投与前の7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 -生殖能力のある男性参加者と女性参加者は、避妊の非常に効果的な方法を実践することに同意する必要があります（ホルモンインプラント、経口避妊薬の組み合わせ、注射可能な避妊薬、ホルモンスパイラルを備えた子宮内器具、完全な禁欲、精管切除術など）研究全体および> = 3 BGB324の最後の投与から数か月後。 女性参加者は、卵管結紮を含む外科的不妊症の病歴がある場合、または次のいずれかとして定義される閉経後の状態の証拠がある場合、出産の可能性はないと見なされます。

   • 最後の月経が 1 年以上前の自然閉経。
   • 最後の月経が1年以上前の放射線誘発性卵巣摘出術。
   • -化学療法により閉経が誘発され、最後の月経は1年以上前です。

   慣らしコホートの追加の包含基準

6. -切除不能なNSCLCの以前の全身療法を受けています。

7. -既存の認可された治療法を使い果たした、またはNSCLCの既存の認可された治療法による治療には適していません。

   アーム A の追加の包含基準

8. 既知の EGFR 変異状態。

9. また：

   1. -エルロチニブによる6週間以上の歴史的治療を受けています。 エルロチニブ治療は、BGB324 の初回投与 (サイクル 1、1 日目) の 1 週間以上前に再開する必要があります。

      または：

   2. -現在NSCLCのエルロチニブ治療を受けており、ベムセンチニブの初回投与時（サイクル1、1日目）に6週間以上の治療を受ける予定です。
10. エルロチニブ関連の毒性は、BGB324 の初回投与時 (サイクル 1、1 日目) に十分に制御され、重症度がグレード 3 未満でした。

11. -他の以前の治療による毒性は、グレード1以下に解決されています（ベバシズマブおよび他の認可された抗体療法による以前の治療は許可されています）。

    アーム B の追加の包含基準

12. 参加者は、EGFR変異（エクソン19の欠失またはエクソン21のL85R置換またはEGFR遺伝子の他の再編成を含む）を記録している必要があります。 EGFR変異は歴史的に確認され（研究登録前）、28日間のスクリーニング期間中に陰性のT790M状態が確認されます（血液検査または進行中の腫瘍からの生検で確認されます）。 以前に T790M 阻害剤 (すなわち、オシメルチニブ) で治療され、進行した参加者は、T790M 検査を必要としません。
13. 固形がんの効果評価基準（RECIST）Version 1.1で測定可能な疾患。
14. -エルロチニブまたは他の承認されたEGFR阻害剤（すなわち、アファチニブ、またはゲフィチニブ）を受け取った後、進行した疾患の治療中の任意の時点で進行しました。
15. エルロチニブ関連の毒性は、BGB324 の初回投与時 (サイクル 1、1 日目) に十分に制御され、重症度がグレード 3 未満でした。 他の EGFR 阻害剤に関連する毒性は、BGB324 の初回投与時に重症度がグレード 2 未満であること。
16. -参加者は、BGB324の初回投与の少なくとも1週間前にアファチニブおよび/またはゲフィチニブ治療を完了している必要があります。
17. -他の以前の治療による毒性は、グレード1以下に解決されています（ベバシズマブおよび他の認可された抗体療法による以前の治療は許可されています）。

18. 活性化 EGFR 変異を有する参加者は、高度な設定で最大 4 ラインの以前の治療を受けている可能性があります。 研究治療の少なくとも 6 か月前に化学療法が完了していれば、追加の化学療法が補助療法の設定で限局性疾患の治療のために行われた場合もあります。

    アーム C の追加の包含基準

19. 既知の EGFR 変異状態:
20. 活性化EGFR変異の存在（エクソン19欠失またはエクソン21 [L858R]置換変異またはEGFR遺伝子の他の再編成を含む）。
21. -RECISTバージョン1.1に従って測定または評価可能な疾患。
22. -現在NSCLCのエルロチニブを受けており、BGB324の初回投与時（サイクル1、1日目）に12週間以上の治療を受けています。
23. BGB324の初回投与時（サイクル1、1日目）に、エルロチニブ関連の毒性が十分に制御されており、重症度がグレード3未満である。
24. -エルロチニブおよび/または以前の手術を除いて、進行NSCLCの前治療なし（EGFRステータスの確認を待っている間にNSCLCの治療を受けた参加者は、参加資格がある可能性があり、そのような参加者の参加については、メディカルモニターと話し合う必要があります）。

除外基準

1. 妊娠中または授乳中。
2. 異常な左心室駆出率（治療機関でのその年齢の参加者の通常の下限未満または<45％）。
3. 次のいずれかによる治療;ヒスタミン受容体 2 阻害剤、プロトンポンプ阻害剤または制酸剤を 3 日以内または 5 半減期のいずれか長い方で服用する。 治験責任医師は、これらの薬を夕方に服用することを条件に、治験中にこれらの薬によるレスキュー治療を開始することができます。
4. -心筋梗塞を含む虚血性心臓イベントの履歴、同意から3か月以内。
5. -原因が対処され、医学的に解決されない限り、同意から6週間以内の肺出血または喀血> 2.5 mLの血液。
6. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）によるとクラスIIの重症度のうっ血性心不全は、通常よりも活動レベルが低いと症状があると定義されています。
7. -不安定狭心症または不安定性高血圧を含む不安定な心臓病、同意の3か月以内の疾患管理の欠如による投薬の変更の必要性によって定義されます。

8. -持続性徐脈の病歴または存在（<= 60 bpm）または症候性徐脈の病歴、左脚ブロック、心臓ペースメーカー、または治療の必要性によって定義される重大な心房性頻脈。

   治療の必要性によって定義される頻脈。

9. -QT間隔を延長する可能性があり、治療の少なくとも2週間前に中止できないTorsade de Pointsを引き起こす可能性のある薬剤による現在の治療。
10. -QTc延長症候群または心室性不整脈を含む心室性不整脈の既知の家族歴または個人歴。
11. -グレード3以上の薬物誘発性QTc延長の以前の病歴。
12. フリデリシア補正 (QTcF) > 450 ミリ秒を利用した平均測定可能間隔の 3 通の 12 誘導心電図 (ECG) のスクリーニング。

13. 以下によって実証される不十分な肝機能：

    • 血清ビリルビン >= 正常範囲の上限の 1.5 倍 (ULN);また
    • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）>= ULNの2.5倍（肝転移がある場合はULNの最大5倍）。
14. 経口薬に耐えられない。

15. 以下によって証明される凝固障害：

    1. -国際正規化比（INR）> 1.5倍ULN（または同等）;また
    2. -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）> ULNの1.5倍。
16. -セリアック病やクローン病など、薬物の吸収に影響を与える既存の胃腸疾患。
17. -治験薬の吸収を損なう可能性のある以前の腸切除。
18. -Cockcroft Gault式によって決定された<= 50 mL / minのクレアチニンクリアランスによって示される腎機能障害。
19. 絶対好中球数 <1.5 x 109/L、ヘモグロビン <9.0 g/dL、血小板数 <100 x 109/L (血液製剤サポートなし)。
20. -重度または制御されていない全身状態（重度の肝障害など）、または現在の不安定または代償性のない呼吸器または心臓の状態の証拠。
21. 主に CYP3A4 によって代謝され、治療指数が狭い薬剤による治療。
22. 活動性で制御されていない中枢神経系 (CNS) 疾患; （無症候性であり、ステロイド治療を必要としない、以前に治療されたCNS転移は許可されます）。 注: BGB324 治療の少なくとも 2 週間前に放射線療法を完了した既知の CNS 転移を有する参加者は適格です。

23. -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型またはC型肝炎ウイルスによる既知の活動性感染症（スクリーニングは不要）：

    • B型肝炎感染の病歴がある参加者は、B型肝炎表面抗原陰性であれば適格です。
    • C型肝炎感染の病歴がある参加者は、C型肝炎感染の治療を完了してから少なくとも6か月後に、定量的ポリメラーゼ連鎖反応アッセイを使用してC型肝炎リボ核酸の証拠がない場合に適格です。
24. -BGB324の開始前28日以内に全身麻酔を必要とする大手術。生検および中心静脈アクセス装置の挿入のための手順を除く。
25. -BGB324（サイクル1、1日目）の初回投与前3週間以内の細胞傷害性化学療法による治療。ただし、他のEGFR阻害剤による治療は例外であり、BGB324による治療を開始する1週間前に完了する必要があります。 エルロチニブによる進行中の治療を中止する必要はありません。
26. -BGB324の最初の投与前（サイクル1、1日目）のいずれか短い方で、10日間または4半減期のNSCLCの他の非細胞毒性薬による治療。
27. -BGB324の初回投与前の4週間（または5半減期のいずれか短い方）の以前の生物学的療法（サイクル1、1日目）。 代替 EGFR 阻害剤および/またはプログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1) 遮断による前治療が許可されていることに注意してください。