Une étude sur le BGB324 (Bemcentinib) en association avec l'erlotinib chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules

Critères généraux

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit pour participer à cette étude expérimentale.
2. Confirmation histologique ou cytologique d'un NSCLC de stade IIIb ou IV (non résécable).
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
4. Avoir 18 ans ou plus au moment du consentement.

5. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la prise de leur première dose de BGB324. Les participants masculins et les participants féminins en âge de procréer doivent accepter de pratiquer des méthodes de contraception hautement efficaces (telles que les implants hormonaux, les contraceptifs oraux combinés, les contraceptifs injectables, le dispositif intra-utérin avec des spirales hormonales, l'abstinence sexuelle totale, la vasectomie) tout au long de l'étude et pour> = 3 mois après la dernière dose de BGB324. Les participantes sont considérées comme NON en âge de procréer si elles ont des antécédents de stérilité chirurgicale, y compris une ligature des trompes, ou des preuves de statut post-ménopausique défini comme l'un des éléments suivants :

   • Ménopause naturelle avec dernières règles il y a > 1 an.
   • Ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an.
   • Ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières règles il y a > 1 an.

   Critères d'inclusion supplémentaires pour la cohorte de rodage

6. A déjà reçu un traitement systémique pour un NSCLC non résécable.

7. A épuisé les thérapies homologuées existantes ou ne convient pas au traitement avec les thérapies homologuées existantes pour le NSCLC.

   Critères d'inclusion supplémentaires pour le bras A

8. Statut de mutation EGFR connu.

9. Soit:

   1. A reçu >= 6 semaines de traitement historique avec l'erlotinib. Le traitement par l'erlotinib doit être redémarré >= 1 semaine avant la première dose de BGB324 (Cycle 1, Jour 1).

      Ou:

   2. Reçoit actuellement un traitement à l'erlotinib pour le NSCLC et aura reçu >= 6 semaines de traitement au moment de la première dose de bemcentinib (Cycle 1, Jour 1).
10. Les toxicités liées à l'erlotinib sont bien contrôlées et < Grade 3 en gravité au moment de la première dose de BGB324 (Cycle 1, Jour 1).

11. La toxicité d'un autre traitement antérieur est passée à <= Grade 1 (un traitement antérieur par le bevacizumab et d'autres traitements par anticorps autorisés est autorisé).

    Critères d'inclusion supplémentaires pour le bras B

12. Les participants doivent avoir une mutation EGFR documentée (y compris la suppression de l'exon 19 ou la substitution de l'exon 21 L85R ou tout autre réarrangement du gène EGFR). La mutation de l'EGFR peut être confirmée historiquement (avant l'entrée dans l'étude) et pendant la période de dépistage de 28 jours, la confirmation du statut T790M négatif (confirmée par un test sanguin ou une biopsie d'une tumeur en progression). Les participants qui ont déjà été traités avec un inhibiteur T790M (c'est-à-dire l'osimertinib) et qui ont progressé n'auront pas besoin de test T790M.
13. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) Version 1.1.
14. A progressé après avoir reçu de l'erlotinib ou tout autre inhibiteur approuvé de l'EGFR (c'est-à-dire afatinib ou gefitinib) à tout moment pendant le traitement d'une maladie avancée.
15. Les toxicités liées à l'erlotinib sont bien contrôlées et < Grade 3 en gravité au moment de la première dose de BGB324 (Cycle 1, Jour 1). Les toxicités associées aux autres inhibiteurs de l'EGFR doivent être de gravité <Grade 2 au moment de la première dose de BGB324.
16. Les participants doivent avoir terminé le traitement par afatinib et/ou gefitinib au moins 1 semaine avant la première dose de BGB324.
17. La toxicité d'un autre traitement antérieur est passée à <= Grade 1 (un traitement antérieur par le bevacizumab et d'autres traitements par anticorps autorisés est autorisé).

18. Les participants qui ont une mutation activatrice de l'EGFR peuvent avoir jusqu'à 4 lignes de traitement antérieur dans le cadre avancé. Une chimiothérapie supplémentaire peut également avoir été administrée pour le traitement d'une maladie à un stade limité dans le cadre adjuvant, à condition qu'elle ait été effectuée au moins 6 mois avant le traitement de l'étude.

    Critères d'inclusion supplémentaires pour le bras C

19. Statut connu de la mutation EGFR :
20. Présence d'une mutation activatrice de l'EGFR (y compris délétion de l'exon 19 ou mutation de substitution de l'exon 21 [L858R] ou autre réarrangement du gène EGFR).
21. Maladie mesurable ou évaluable selon RECIST Version 1.1.
22. Reçoit actuellement de l'erlotinib pour le NSCLC et aura reçu >= 12 semaines de traitement au moment de la première dose de BGB324 (Cycle 1, Jour 1).
23. Avoir des toxicités liées à l'erlotinib qui sont bien contrôlées et dont la gravité est <Grade 3 au moment de la première dose de BGB324 (Cycle 1, Jour 1).
24. Aucun traitement antérieur pour le NSCLC avancé à l'exception de l'erlotinib et/ou d'une intervention chirurgicale antérieure (les participants qui ont reçu un traitement pour leur NSCLC en attendant la confirmation du statut EGFR peuvent être éligibles pour participer et l'inclusion de ces participants doit être discutée avec le moniteur médical).

Critère d'exclusion

1. Enceinte ou allaitante.
2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale (inférieure à la limite inférieure de la normale pour un participant de cet âge dans l'établissement traitant ou <45 %).
3. Traitement avec l'un des éléments suivants ; les inhibiteurs des récepteurs de l'histamine 2, les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antiacides dans les 3 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue. L'investigateur peut initier un traitement de secours avec ces médicaments pendant l'étude, à condition qu'ils soient pris le soir.
4. Antécédents d'événement cardiaque ischémique, y compris infarctus du myocarde, dans les 3 mois suivant le consentement.
5. Hémorragie pulmonaire ou hémoptysie> 2,5 ml de sang dans les 6 semaines suivant le consentement, sauf si la cause a été traitée et médicalement résolue.
6. Insuffisance cardiaque congestive de sévérité > Classe II selon la New York Heart Association (NYHA) définie comme symptomatique à des niveaux d'activité inférieurs à la normale.
7. Maladie cardiaque instable, y compris angor instable ou hypertension instable, telle que définie par la nécessité de modifier la médication faute de contrôle de la maladie dans les 3 mois suivant le consentement.

8. Antécédents ou présence de bradycardie soutenue (<= 60 bpm) ou antécédents de bradycardie symptomatique, de bloc de branche gauche, de stimulateur cardiaque ou de tachyarythmies auriculaires importantes, tel que défini par la nécessité d'un traitement.

   tachyarythmies, telles que définies par la nécessité d'un traitement.

9. Traitement en cours avec des agents pouvant allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de points qui ne peuvent pas être interrompues au moins 2 semaines avant le traitement.
10. Antécédents familiaux ou personnels connus de syndrome du QTc long ou d'arythmies ventriculaires, y compris la bigéminie ventriculaire.
11. Antécédents d'allongement de l'intervalle QTc induit par le médicament> = grade 3.
12. Dépistage d'un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en trois exemplaires avec un intervalle moyen mesurable utilisant la correction de Fridericia (QTcF) > 450 ms.

13. Fonction hépatique inadéquate démontrée par :

    • Bilirubine sérique> = 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale (LSN); ou
    • Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) >= 2,5 fois la LSN (jusqu'à 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques).
14. Incapacité à tolérer les médicaments oraux.

15. Coagulation altérée comme en témoigne:

    1. Rapport normalisé international (INR) > 1,5 fois la LSN (ou équivalent) ; ou
    2. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 1,5 fois la LSN.
16. Maladie gastro-intestinale existante affectant l'absorption des médicaments, telle que la maladie coeliaque ou la maladie de Crohn.
17. Résection intestinale antérieure pouvant altérer l'absorption du médicament à l'étude.
18. Fonction rénale altérée comme démontré par une clairance de la créatinine <= 50 ml/min déterminée par la formule de Cockcroft Gault.
19. Numération absolue des neutrophiles <1,5 x 109/L, hémoglobine <9,0 g/dL, numération plaquettaire <100 x 109/L en l'absence de support de produits sanguins.
20. Toute preuve d'affections systémiques graves ou incontrôlées (par exemple, insuffisance hépatique grave) ou d'affections respiratoires ou cardiaques instables ou non compensées qui rendent indésirable la participation du participant à l'étude ou qui pourraient compromettre le respect du protocole.
21. Traitement avec tout médicament qui est principalement métabolisé par le CYP3A4 et qui a un index thérapeutique étroit.
22. Maladie active et incontrôlée du système nerveux central (SNC); (les métastases du SNC déjà traitées qui sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien sont autorisées). Remarque : les participants présentant des métastases connues du SNC qui ont terminé la radiothérapie au moins 2 semaines avant le traitement par BGB324 sont éligibles.

23. Infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les virus de l'hépatite B ou C (dépistage non requis) :

    • Les participants qui ont des antécédents d'infection par l'hépatite B sont éligibles à condition qu'ils soient négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B.
    • Les participants qui ont des antécédents d'infection par l'hépatite C sont éligibles à condition qu'ils n'aient aucune preuve d'acide ribonucléique de l'hépatite C en utilisant un test quantitatif de réaction en chaîne par polymérase au moins 6 mois après avoir terminé le traitement de l'infection par l'hépatite C.
24. Chirurgie majeure nécessitant une anesthésie générale dans les 28 jours précédant le début de BGB324, à l'exclusion des biopsies et des procédures d'insertion de dispositifs d'accès veineux central.
25. Traitement par chimiothérapie cytotoxique, dans les 3 semaines précédant la première dose de BGB324 (Cycle 1, Jour 1) à l'exception du traitement avec d'autres inhibiteurs de l'EGFR qui doit être terminé 1 semaine avant le début du traitement par BGB324. Il n'est pas nécessaire d'arrêter le traitement en cours par l'erlotinib.
26. Traitement avec d'autres agents non cytotoxiques pour le NSCLC dans les 10 jours ou 4 demi-vies, avant la première dose de BGB324 (cycle 1, jour 1) selon la plus courte.
27. Traitements biologiques antérieurs dans les 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) avant la première dose de BGB324 (cycle 1, jour 1). Notez qu'un traitement préalable avec un autre inhibiteur de l'EGFR et/ou un blocage de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) est autorisé.