Um estudo de BGB324 (Bemcentinibe) em combinação com Erlotinibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas

Critérios Gerais

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito para participar deste estudo investigacional.
2. Confirmação histológica ou citológica de NSCLC estágio IIIb ou estágio IV (irressecável).
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
4. Ter 18 anos ou mais no momento do consentimento.

5. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes de tomar a primeira dose de BGB324. Os participantes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em praticar métodos contraceptivos altamente eficazes (como implantes hormonais, contraceptivos orais combinados, contraceptivos injetáveis, dispositivo intrauterino com espirais hormonais, abstinência sexual total, vasectomia) durante o estudo e por >=3 meses após a última dose de BGB324. As participantes do sexo feminino são consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar se tiverem um histórico de esterilidade cirúrgica, incluindo laqueadura tubária, ou evidência de estado pós-menopausa definido como qualquer um dos seguintes:

   • Menopausa natural com última menstruação >1 ano atrás.
   • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás.
   • Menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás.

   Critérios de inclusão adicionais para coorte de execução

6. Recebeu terapia sistêmica anterior para NSCLC irressecável.

7. Esgotou as terapias licenciadas existentes ou não é adequado para tratamento com as terapias licenciadas existentes para NSCLC.

   Critérios de inclusão adicionais para o braço A

8. Status de mutação EGFR conhecido.

9. Qualquer:

   1. Recebeu >=6 semanas de tratamento histórico com erlotinibe. O tratamento com Erlotinib deve ser reiniciado >=1 semana antes da primeira dose de BGB324 (Ciclo 1, Dia 1).

      Ou:

   2. Está atualmente recebendo tratamento com erlotinibe para NSCLC e terá recebido >=6 semanas de tratamento no momento da primeira dose de bemcentinibe (Ciclo 1, Dia 1).
10. Toxicidades relacionadas ao erlotinibe sendo bem controladas e <Grau 3 em gravidade no momento da primeira dose de BGB324 (Ciclo 1, Dia 1).

11. A toxicidade de outra terapia anterior foi resolvida para <= Grau 1 (o tratamento anterior com bevacizumabe e outras terapias de anticorpos licenciadas é permitido).

    Critérios de inclusão adicionais para o braço B

12. Os participantes devem ter mutação EGFR documentada (incluindo deleção do exon 19 ou substituição do exon 21 L85R ou outro rearranjo do gene EGFR). A mutação EGFR pode ser confirmada historicamente (antes da entrada no estudo) e durante o período de triagem de 28 dias, confirmação do status T790M negativo (confirmado com exame de sangue ou biópsia de um tumor em progressão). Os participantes que foram previamente tratados com um inibidor de T790M (ou seja, osimertinibe) e progrediram não precisarão do teste de T790M.
13. Doença mensurável de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) Versão 1.1.
14. Progrediu após receber erlotinibe ou qualquer outro inibidor de EGFR aprovado (ou seja, afatinibe ou gefitinibe) a qualquer momento durante a terapia para doença avançada.
15. Toxicidades relacionadas ao erlotinibe sendo bem controladas e <Grau 3 em gravidade no momento da primeira dose de BGB324 (Ciclo 1, Dia 1). Toxicidades associadas a outros inibidores de EGFR devem ser <grau 2 em gravidade no momento da primeira dose de BGB324.
16. Os participantes devem ter concluído o tratamento com afatinibe e/ou gefitinibe pelo menos 1 semana antes da primeira dose de BGB324.
17. A toxicidade de outra terapia anterior foi resolvida para <= Grau 1 (o tratamento anterior com bevacizumabe e outras terapias de anticorpos licenciadas é permitido).

18. Os participantes que têm uma mutação ativadora do EGFR podem ter até 4 linhas de tratamento anterior na configuração avançada. Quimioterapia adicional também pode ter sido administrada para o tratamento da doença em estágio limitado no cenário adjuvante, desde que tenha sido concluída pelo menos 6 meses antes do tratamento do estudo.

    Critérios de inclusão adicionais para o braço C

19. Status de mutação EGFR conhecido:
20. Presença de uma mutação ativadora do EGFR (incluindo deleção do exon 19 ou mutação de substituição do exon 21 [L858R] ou outro rearranjo do gene EGFR).
21. Doença mensurável ou avaliável de acordo com RECIST versão 1.1.
22. Está atualmente recebendo erlotinibe para NSCLC e terá recebido >=12 semanas de tratamento no momento da primeira dose de BGB324 (Ciclo 1, Dia 1).
23. Têm toxicidades relacionadas ao erlotinibe que são bem controladas e <Grau 3 em gravidade no momento da primeira dose de BGB324 (Ciclo 1, Dia 1).
24. Nenhum tratamento anterior para NSCLC avançado, exceto erlotinibe e/ou cirurgia anterior (participantes que receberam tratamento para seu NSCLC enquanto aguardavam a confirmação do status de EGFR podem ser elegíveis para participar e a inclusão de tais participantes deve ser discutida com o Monitor Médico).

Critério de exclusão

1. Grávida ou lactante.
2. Fração de ejeção ventricular esquerda anormal (menos do que o limite inferior do normal para participantes dessa idade na instituição de tratamento ou <45%).
3. Tratamento com qualquer um dos seguintes; inibidores do receptor 2 da histamina, inibidores da bomba de prótons ou antiácidos em 3 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo. O investigador pode iniciar o tratamento de resgate com esses medicamentos durante o estudo, desde que sejam tomados à noite.
4. História de um evento cardíaco isquêmico, incluindo infarto do miocárdio, dentro de 3 meses após o consentimento.
5. Hemorragia pulmonar ou hemoptise > 2,5 mL de sangue dentro de 6 semanas após o consentimento, a menos que a causa tenha sido abordada e resolvida clinicamente.
6. Insuficiência cardíaca congestiva de gravidade >Classe II de acordo com a New York Heart Association (NYHA) definida como sintomática em níveis de atividade abaixo do normal.
7. Doença cardíaca instável, incluindo angina instável ou hipertensão instável, definida pela necessidade de mudança na medicação por falta de controle da doença dentro de 3 meses após o consentimento.

8. História ou presença de bradicardia sustentada (<=60 bpm) ou história de bradicardia sintomática, bloqueio de ramo esquerdo, marcapasso cardíaco ou taquiarritmias atriais significativas, conforme definido pela necessidade de tratamento.

   taquiarritmias, definidas pela necessidade de tratamento.

9. Tratamento atual com agentes que podem prolongar o intervalo QT e podem causar Torsade de Points que não pode ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes do tratamento.
10. História familiar ou pessoal conhecida de síndrome do QTc longo ou arritmias ventriculares, incluindo bigeminismo ventricular.
11. História prévia de prolongamento QTc >=Grau 3 induzido por drogas.
12. Eletrocardiograma (ECG) triplicado de 12 derivações com intervalo médio mensurável utilizando correção de Fridericia (QTcF) >450 ms.

13. Função hepática inadequada, conforme demonstrado por:

    • Bilirrubina sérica >=1,5 vezes o limite superior da faixa normal (ULN); ou
    • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >=2,5 vezes o LSN (até 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas).
14. Incapacidade de tolerar medicação oral.

15. Coagulação prejudicada evidenciada por:

    1. Razão normalizada internacional (INR) >1,5 vezes LSN (ou equivalente); ou
    2. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) >1,5 vezes o LSN.
16. Doença gastrointestinal existente que afeta a absorção de medicamentos, como doença celíaca ou doença de Crohn.
17. Ressecção intestinal anterior que pode prejudicar a absorção do medicamento em estudo.
18. Função renal prejudicada, conforme demonstrado pela depuração de creatinina <= 50 mL/min, determinada pela fórmula de Cockcroft Gault.
19. Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L, hemoglobina <9,0 g/dL, contagem de plaquetas <100 x 109/L na ausência de suporte de hemoderivados.
20. Qualquer evidência de condições sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, insuficiência hepática grave) ou condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais que tornem indesejável a participação do participante no estudo ou que possam prejudicar o cumprimento do protocolo.
21. Tratamento com qualquer medicamento que seja predominantemente metabolizado pelo CYP3A4 e tenha um índice terapêutico estreito.
22. Doença ativa e descontrolada do sistema nervoso central (SNC); (Metástases do SNC previamente tratadas que são assintomáticas e não requerem tratamento com esteroides são permitidas). Nota: Os participantes com metástases conhecidas do SNC que concluíram a radioterapia pelo menos 2 semanas antes do tratamento com BGB324 são elegíveis.

23. Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B ou C (triagem não necessária):

    • Os participantes com histórico de infecção por hepatite B são elegíveis, desde que sejam negativos para o antígeno de superfície da hepatite B.
    • Os participantes com histórico de infecção por hepatite C são elegíveis, desde que não tenham evidência de ácido ribonucléico de hepatite C usando um ensaio quantitativo de reação em cadeia da polimerase pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento para infecção por hepatite C.
24. Cirurgia de grande porte que requeira anestesia geral 28 dias antes do início do BGB324, excluindo biópsias e procedimentos para inserção de dispositivos de acesso venoso central.
25. Tratamento com quimioterapia citotóxica, nas 3 semanas anteriores à primeira dose de BGB324 (Ciclo 1, Dia 1), com exceção do tratamento com outros inibidores de EGFR, que deve ser concluído 1 semana antes do início do tratamento com BGB324. Não há necessidade de descontinuar o tratamento em andamento com erlotinibe.
26. Tratamento com outros agentes não citotóxicos para NSCLC nos 10 dias ou 4 meias-vidas, antes da primeira dose de BGB324 (Ciclo 1, Dia 1), o que for mais curto.
27. Terapias biológicas prévias nas 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto) antes da primeira dose de BGB324 (Ciclo 1, Dia 1). Observe que o tratamento prévio com um inibidor de EGFR alternativo e/ou bloqueio da proteína de morte celular programada 1 (PD-1) é permitido.